유효 성분: 레플루노마이드
아라바 10mg 필름코팅정
Arava 패키지 인서트는 팩 크기에 사용할 수 있습니다.- 아라바 10mg 필름코팅정
- 아라바 20mg 필름코팅정
- 아라바 100mg 필름코팅정
아라바를 사용하는 이유는? 무엇을 위한 것입니까?
Arava는 항류마티스제라고 불리는 의약품 그룹에 속합니다. 활성 물질 leflunomide를 포함합니다.
Arava는 활동성 류마티스 관절염 또는 활동성 건선 관절염이 있는 성인 환자를 치료하는 데 사용됩니다.
류마티스 관절염의 증상으로는 관절 염증, 부기, 이동 곤란 및 통증이 있으며 전신에 영향을 줄 수 있는 다른 증상으로는 식욕 부진, 발열, 기력 상실 및 빈혈(적혈구 수 감소)이 있습니다.
활동성 건선성 관절염의 증상에는 관절 염증, 부기, 움직이기 어려움, 통증 및 붉고 비늘 모양의 피부 패치(피부 병변)가 있습니다.
Arava를 사용해서는 안되는 경우 금기 사항
아라바를 복용하지 마십시오:
- 레플루노마이드(특히 심한 피부 반응, 종종 발열, 관절통, 피부의 붉은 반점 또는 스티븐스-존슨 증후군과 같은 수포를 동반함) 또는 이 약의 다른 성분에 알레르기 반응이 있었던 적이 있는 경우
- 간에 문제가 있는 경우,
- 중증 또는 중등도의 신장 문제가 있는 경우,
- 혈액 단백질 수치가 극도로 낮은 경우(저단백혈증),
- 면역 체계에 영향을 미치는 문제(예: AIDS)로 고통받는 경우,
- 골수에 문제가 있거나 적혈구 또는 백혈구 수가 적거나 혈액 내 혈소판 수가 적다면,
- 감염이 심한 경우,
- 임신 중인 경우 임신을 원하거나 모유 수유 중입니다.
사용상의 주의 아라바를 복용하기 전에 알아야 할 사항
Arava를 복용하기 전에 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오.
- 간질성 폐질환을 앓은 적이 있는 경우.
- 결핵에 걸린 적이 있거나 결핵에 걸렸거나 앓은 적이 있는 사람과 밀접하게 접촉한 경우. 의사는 결핵 여부를 확인하기 위해 검사를 할 수 있습니다.
- 당신이 남성이고 아이를 낳을 계획이라면. Arava p가 정액으로 통과하는 것을 배제할 수 없으므로 Arava를 투여하는 동안 신뢰할 수 있는 피임법을 사용해야 합니다. ,
아이를 낳고 싶은 남성은 의사에게 연락하여 Arava 복용을 중단하고 특정 약물을 복용하여 Arava를 몸에서 빠르고 충분히 제거하도록 조언할 수 있습니다. 몸에서 제거되고 결국 번식하기 전에 적어도 3개월을 더 기다려야 합니다.
Arava는 드물게 팔이나 다리의 혈액, 간, 폐 또는 신경에 문제를 일으킬 수 있습니다. Arava는 또한 일부 심각한 알레르기 반응(호산구 증가증 및 전신 증상[DRESS]에 대한 약물 반응 포함)을 유발하거나 심각한 감염의 발병률을 증가시킬 수 있습니다. 자세한 내용은 섹션 4(가능한 부작용)를 참조하십시오.
DRESS 증후군은 독감 유사 증상과 얼굴 발진으로 시작하여 열을 동반한 광범위한 발진, 간 효소 수치 증가, 혈액 검사 및 림프절 비대에서 백혈구 유형(호산구 증가증)이 나타납니다.
Arava 복용을 시작하기 전과 치료 중에 의사는 정기적으로 혈액 세포와 간을 모니터링하기 위해 혈액 검사를 처방할 것입니다. Arava가 혈압을 상승시킬 수 있으므로 의사는 정기적으로 혈압을 확인합니다.
어린이 및 청소년
Arava는 18세 미만의 어린이 및 청소년에게 사용하지 않는 것이 좋습니다.
상호 작용 어떤 약물이나 음식이 아라바의 효과를 바꿀 수 있습니까?
다른 약을 복용 중이거나 최근에 복용했거나 복용할 가능성이 있는 경우 의사나 약사에게 알리십시오. 여기에는 처방전 없이 구입한 의약품이 포함됩니다.
이 정보는 다음을 복용하는 경우 특히 중요합니다.
- 항말라리아제(예: 클로로퀸 및 히드록시클로로퀸), 근육내 또는 경구 투여되는 금염, 드페니실라민, 아자티오프린 및 기타 면역억제제(예: 메토트렉세이트)와 같은 류마티스 관절염 치료를 위한 기타 약물은 이러한 조합이 권장되지 않으므로,
- 이 약의 부작용 위험을 줄이기 위해 모니터링이 필요하므로 와파린 및 혈액을 묽게 하는 데 사용되는 기타 경구 약물
- 다발성 경화증에 대한 테리플루노마이드
- 당뇨병에 대한 레파글리니드, 피오글리타존, 나테글리니드 또는 로시글리타존
- 암에 대한 다우노루비신, 독소루비신, 파클리탁셀 또는 토포테칸
- 당뇨병 환자의 우울증, 요실금 또는 신장 질환에 대한 둘록세틴
- 심한 설사 관리를 위한 알로세트론
- 천식에 대한 테오필린
- 근육을 이완시키는 티자니딘
- 경구 피임약(에티닐 에스트라디올 및 레보노르게스트렐 함유)
- cefaclor, 벤질페니실린(페니실린 G), 감염용 시프로플록사신
- indomethacin, 통증이나 염증에 대한 케토프로펜
- 심장병에 대한 furosemide (이뇨제, 배뇨 약)
- HIV 감염에 대한 지도부딘
- 로수바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 고콜레스테롤혈증(고콜레스테롤)에 대한 프라바스타틴
- 염증성 장 질환 또는 류마티스 관절염에 대한 설파살라진
- 콜레스티라민(콜레스테롤을 낮추는 데 사용됨) 또는 활성탄이라는 약물은 체내 흡수되는 아라바의 양을 감소시킬 수 있으므로,
비스테로이드성 항염증제(NSAID) 및/또는 코르티코스테로이드를 이미 복용하고 있는 경우 Arava 요법을 시작한 후에도 계속 복용할 수 있습니다.
예방 접종
예방 접종을 받아야 하는 경우 의사에게 조언을 구하십시오. 특정 예방 접종은 아라바를 복용하는 동안과 치료를 중단한 후 일정 기간 동안 해서는 안 됩니다.
음식, 음료 및 알코올이 포함된 아라바
Arava는 음식과 함께 또는 음식 없이 섭취할 수 있습니다.
Arava를 복용하는 동안 술을 마시지 않는 것이 좋습니다. Arava를 복용하는 동안 술을 마시면 간 손상 가능성이 높아질 수 있습니다.
경고 다음 사항을 아는 것이 중요합니다.
임신과 모유 수유
임신 중이거나 임신했다고 생각되는 경우 Arava를 복용하지 마십시오. 임신 중이거나 아라바 치료를 받는 동안 임신한 경우 심각한 선천적 결함이 있는 아기를 낳을 위험이 높아집니다. 여성은 가임기일 때 신뢰할 수 있는 피임법을 사용하지 않고 아라바를 복용해서는 안 됩니다.
Arava 치료를 중단한 후 임신을 계획 중인 경우 임신을 시도하기 전에 신체에서 Arava의 모든 흔적이 제거되었는지 확인해야 하므로 사전에 의사에게 알리는 것이 중요합니다. 2년 동안 지속되며, 몸에서 Arava를 제거하는 속도를 높이는 특정 약을 복용하면 몇 주일로 단축할 수 있습니다.
두 경우 모두 임신하기 전에 혈액 검사를 통해 아라바가 몸에서 충분히 제거되었음을 확인해야 하며 그 후에는 최소 한 달을 기다려야 합니다.
실험실 검사에 대한 자세한 내용은 의사에게 문의하십시오.
아라바 치료 중 또는 치료 중단 후 2년 이내에 임신이 의심되는 경우 즉시 의사에게 임신 테스트를 실시할 수 있도록 알려야 합니다. 특정 약으로 치료하여 Arava를 몸에서 빠르고 충분히 제거하여 아기에 대한 위험을 줄입니다.
레플루노마이드가 모유로 전달되기 때문에 모유 수유 중에 아라바를 복용하지 마십시오.
운전 및 기계 사용
Arava는 당신을 불안정하게 만들 수 있으며 이 감각은 집중하고 반응하는 능력을 손상시킬 수 있습니다. 이 경우 운전하거나 기계를 사용하지 마십시오.
아라바에는 유당이 들어 있습니다.
의사로부터 "일부 설탕에 대한 과민증"이 있다는 말을 들었다면 이 약을 복용하기 전에 의사와 상의하십시오.
복용량, 투여 방법 및 시간 Arava 사용 방법: 포솔로지
항상 의사나 약사가 지시한 대로 정확하게 이 약을 복용하십시오.
의심스러운 경우 의사 또는 약사와 상담하십시오. Arava의 시작 용량은 일반적으로 처음 3일 동안 1일 1회 100mg 정제 1개입니다. 결과적으로 대부분의 환자는 다음이 필요합니다.
- 류마티스 관절염의 경우: 질병의 중증도에 따라 1일 10mg 또는 20mg의 Arava.
- 건선성 관절염의 경우: 하루 20mg의 Arava.
충분한 양의 물과 함께 정제를 통째로 섭취하십시오.
상태가 호전되기 시작하려면 약 4주 이상이 소요될 수 있습니다. 일부 환자는 치료 4-6개월 후에도 추가 개선을 경험할 수 있습니다.
일반적으로 Arava는 장기간 복용합니다.
과다 복용 아라바를 너무 많이 복용한 경우 해야 할 일
Arava를 필요한 것보다 더 많이 사용하는 경우
Arava를 더 많이 복용하는 경우 의사에게 연락하거나 다른 의학적 조언을 구해야 합니다. 가능하면 정제나 팩을 가지고 의사에게 보여주십시오.
아라바 복용을 잊은 경우
복용을 잊은 경우 다음 복용 시간이 거의 되지 않는 한 생각나는 즉시 복용하십시오. 잊은 복용량을 보충하기 위해 두 번 복용하지 마십시오.
이 약의 사용에 대해 추가 질문이 있는 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 문의하십시오.
부작용 Arava의 부작용은 무엇입니까
모든 약과 마찬가지로 이 약도 부작용을 일으킬 수 있지만 모든 사람이 복용하는 것은 아닙니다.
Arava 복용을 중단하고 즉시 의사에게 연락하십시오.
- 현기증, 현기증 또는 현기증을 느끼거나 이러한 징후가 심각한 알레르기 반응을 나타낼 수 있으므로 호흡 곤란이 있는 경우,
- 피부가 붉어지거나 구강 궤양을 경험한 경우 심각한 알레르기 반응이 나타나 때로는 치명적일 수도 있습니다(예: 스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사, 다형 홍반, 호산구 증가증 및 전신 증상[DRESS])에 대한 약물 반응), 단락 2 참조.
다음과 같은 경우 즉시 의사에게 연락하십시오.
- 창백함, 피로 또는 멍은 혈액을 구성하는 다양한 유형의 세포 간의 불균형으로 인한 혈액 장애를 나타낼 수 있습니다.
- 피로, 복통 또는 황달(눈이나 피부가 노랗게 변하는 현상)은 치명적일 수 있는 간부전과 같은 심각한 상태를 나타낼 수 있습니다.
- 이 약은 생명을 위협할 수 있는 심각한 감염의 발병률을 증가시킬 수 있으므로 발열, 인후통 또는 기침과 같은 감염의 모든 증상,
- 기침이나 호흡 문제는 폐의 염증(간질성 폐 질환)을 나타낼 수 있으므로,
- 손이나 발의 비정상적인 따끔거림, 쇠약 또는 통증은 신경 문제(말초 신경병증)를 나타낼 수 있습니다.
일반적인 부작용(최대 10명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있음)
- 백혈구 수의 약간의 감소(백혈구 감소증),
- 중등도의 알레르기 반응,
- 식욕 상실, 체중 감소(보통 중요하지 않음),
- 피로(무력증),
- 두통, 현기증,
- 따끔 거림 (감각 이상)과 같은 비정상적인 피부 감각,
- 혈압의 적당한 증가,
- 설사,
- 메스꺼움, 구토,
- 구강 염증 또는 구강 궤양,
- 복통,
- 일부 간 기능 검사에서 값의 증가,
- 탈모 증가,
- 습진, 건조한 피부, 발적, 가려움증, 건염(보통 발이나 손의 힘줄을 덮고 있는 외피의 염증으로 인한 통증),
- 일부 혈액 효소(크레아틴 포스포키나제)의 증가,
- 팔이나 다리의 신경 문제(말초 신경병증).
흔하지 않은 부작용(최대 100명 중 1명에게 영향을 미칠 수 있음)
- 적혈구 수의 감소(빈혈) 및 혈소판 수의 감소(혈소판 감소증),
- 혈중 칼륨 수치 감소,
- 불안,
- 미각 장애,
- 두드러기(가려운 발적),
- 힘줄 파열,
- 혈중 지방 수치(콜레스테롤 및 트리글리세리드)의 증가,
- 혈중 인산염 수치 감소.
드문 부작용(1,000명 중 1명까지 영향을 미칠 수 있음)
- 호산구(호산구 증가증)라고 하는 혈액 세포 수의 증가; 백혈구 수의 약간의 감소(백혈구 감소증); 모든 혈액 세포 수의 감소(범혈구감소증),
- 혈압 증가,
- 폐의 염증(간질성 폐질환)
- 간염 및 황달과 같은 심각한 임상 상태로 이어질 수 있는 일부 간 기능 값의 증가,
- 치명적일 수 있는 패혈증이라고 하는 심각한 감염,
- 혈액 내 일부 효소(젖산 탈수소효소)의 증가.
매우 드문 부작용(10,000명 중 1명까지 영향을 미칠 수 있음)
- 일부 백혈구의 현저한 감소(무과립구증),
- 심각하고 잠재적으로 심각한 알레르기 반응,
- 작은 혈관의 염증(괴사성 피부 혈관염을 포함한 혈관염),
- 췌장 염증(췌장염),
- 치명적일 수 있는 간부전 또는 괴사와 같은 심각한 간 손상,
- 심각하고 때로는 치명적인 반응(스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사 용해, 다형 홍반).
신부전, 혈중 요산 수치 감소, 남성 불임(이 약 치료를 중단하면 되돌릴 수 있음), 피부 루푸스(빛에 노출된 피부 부위의 발진/홍반을 특징으로 함), 건선(발병 또는 악화)과 같은 기타 부작용 ) 및 DRESS는 알 수 없는 빈도로 발생할 수 있습니다.
부작용 보고
부작용이 있으면 의사나 약사와 상의하십시오. 여기에는 이 책자에 나열되지 않은 가능한 모든 부작용이 포함됩니다. 부록 V에 나열된 국가 보고 시스템을 통해 직접 부작용을 보고할 수도 있습니다.
부작용을 보고함으로써 이 약의 안전성에 대한 더 많은 정보를 제공하는 데 도움이 될 수 있습니다.
만료 및 보유
이 약은 어린이의 눈과 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
외부 상자에 표시된 유효 기간이 지난 후에는 이 약을 사용하지 마십시오. 만료 날짜는 해당 월의 마지막 날을 나타냅니다.
물집: 원래 패키지에 보관하십시오.
병: 용기를 단단히 닫아 보관하십시오.
폐수나 생활쓰레기로 약을 버리지 말고 약사에게 더 이상 사용하지 않는 약의 버리는 방법을 문의하세요. 환경을 보호하는 데 도움이 됩니다.
아라바의 내용물
- 활성 물질은 leflunomide입니다. 각 필름코팅정에는 10mg의 레플루노마이드가 함유되어 있습니다.
- 다른 성분은 다음과 같습니다: 옥수수 전분, 포비돈(E1201), 크로스포비돈(E1202), 무수 콜로이드 실리카, 마그네슘 스테아레이트(E470b) 및 정제 코어의 유당 일수화물, 탈크(E553b), 이산화티타늄(E464), (E171) 및 코팅의 마크로골 8000.
Arava의 모양과 팩 내용물에 대한 설명
아라바 10mg은 백색 내지 거의 백색에 가까운 원형의 필름코팅정이다. 한 면에 각인: ZBN.
정제는 물집이나 병에 포장되어 있습니다.
30정과 100정의 팩을 사용할 수 있습니다.
모든 팩 크기가 판매되는 것은 아닙니다.
소스 패키지 전단지: AIFA(이탈리아 의약품 기관). 2016년 1월에 게시된 콘텐츠입니다. 현재 정보는 최신 정보가 아닐 수 있습니다.
최신 버전에 액세스하려면 AIFA(Italian Medicines Agency) 웹사이트에 액세스하는 것이 좋습니다. 면책 조항 및 유용한 정보.
01.0 의약품의 명칭
필름으로 코팅된 ARAVA 10 MG 정제
02.0 질적 및 양적 구성
각 정제에는 10mg의 레플루노미드가 들어 있습니다.
알려진 효과가 있는 부형제:
각 정제에는 78mg의 유당 일수화물이 들어 있습니다.
부형제의 전체 목록은 섹션 6.1을 참조하십시오.
03.0 의약품 형태
필름코팅정.
원형의 백색 내지 회백색의 필름코팅정으로 한 면에 ZBN이 음각으로 새겨져 있다.
04.0 임상 정보
04.1 치료 적응증
Leflunomide는 다음과 같은 성인 환자의 치료에 사용됩니다.
• 활성 류마티스 관절염, 질병의 경과를 변경할 수 있는 항류마티스 약물(DMARD - 질병 수정 항류마티스 약물),
• 활동성 건선성 관절염.
간독성 또는 혈액독성 DMARD(예: 메토트렉세이트)에 대한 최근 또는 병용 치료는 심각한 이상반응의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 따라서 레플루노마이드 치료를 시작하기 전에 주의 깊은 위험/이점 평가가 이루어져야 합니다.
또한, 세척 절차(섹션 4.4 참조)를 따르지 않고 레플루노마이드에서 다른 DMARD로 전환하는 경우에도 전환 후 오랜 시간 동안 심각한 이상반응의 위험이 증가할 수 있습니다.
04.2 용법 및 투여 방법
류마티스 관절염 및 건선 관절염 치료에 경험이 있는 전문가가 치료를 시작하고 감독해야 합니다.
알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT) 또는 혈청 글루탐산 피루브산 트랜스아미나제(SGPT) 및 분화된 백혈구 수식 및 혈소판 수를 포함한 전체 혈액 검사를 동일한 빈도로 동시에 확인해야 합니다.
• 레플루노마이드 요법을 시작하기 전에,
• 치료 첫 6개월 동안 2주마다, e
• 그 후 8주마다(섹션 4.4 참조).
복용량
• 류마티스 관절염: 레플루노마이드 요법은 일반적으로 3일 동안 1일 1회 100mg의 로딩 용량으로 시작됩니다.부하 용량을 피하면 부작용의 위험이 감소할 수 있습니다(섹션 5.1 참조).
권장 유지 용량은 질병의 중증도(활성)에 따라 1일 1회 레플루노마이드 10~20mg입니다.
• 건선 관절염: 레플루노마이드 요법은 3일 동안 1일 1회 100mg의 로딩 용량으로 시작합니다.
권장 유지 용량은 1일 1회 레플루노마이드 20mg입니다(섹션 5.1 참조).
일반적으로 치료 효과는 치료 4-6주 후에 나타나며 4-6개월 이내에 더 증가할 수 있습니다.
경증의 신장애 환자에서 용량 조절은 예상되지 않습니다.
65세 이상의 환자에서는 용량 조절이 필요하지 않습니다.
소아 인구
아라바는 소아 류마티스 관절염(ARJ)에 대한 효능과 안전성이 확립되지 않았기 때문에 18세 미만의 환자에게 권장되지 않습니다(섹션 5.1 및 5.2 참조).
투여 방법
Arava 정제는 충분한 양의 액체와 함께 통째로 섭취해야 합니다. 레플루노마이드의 흡수 정도는 음식 섭취에 영향을 받지 않습니다.
04.3 금기 사항
• 활성 물질(특히 스티븐스-존슨 증후군의 병력, 독성 표피 괴사, 다형 홍반) 또는 섹션 6.1에 나열된 첨가제에 과민증.
• 간부전 환자.
• 중증 면역결핍 환자(예: AIDS).
• 골수 기능이 현저히 손상된 환자 또는 류마티스 관절염 또는 건선성 관절염 이외의 병인으로 인한 중증 빈혈, 백혈구 감소증, 호중구 감소증 또는 혈소판 감소증이 있는 환자.
• 중증 감염 환자(섹션 4.4 참조).
• 이 환자 그룹에 대한 임상 경험이 충분하지 않기 때문에 중등도에서 중증의 신부전 환자.
• NS.예를 들어 신증후군과 같은 심각한 저단백혈증이 있는 환자.
• 레플루노마이드로 치료하는 동안 신뢰할 수 있는 피임법을 사용하지 않는 임산부 또는 가임기 여성. 레플루노마이드 치료 중단 후 활성 대사체의 혈장 농도가 0.02mg/l를 초과할 때까지 임신을 금합니다(섹션 4.6 참조). 레플루노마이드 치료를 시작하기 전에 임신을 배제하는 것이 좋습니다.
• 모유 수유 중인 여성(섹션 4.6 참조).
04.4 사용에 대한 특별 경고 및 적절한 예방 조치
DMARD, 간독성 또는 혈액독성(예: 메토트렉세이트)의 병용 투여는 권장되지 않습니다.
레플루노마이드의 활성 대사산물인 A771726은 일반적으로 1주에서 4주 사이의 긴 반감기를 가지고 있습니다. 레플루노마이드 치료를 중단한 경우에도 심각한 부작용(예: 간독성, 혈액독성 또는 알레르기 반응, 아래 참조)이 발생할 수 있습니다. 따라서 이러한 독성 반응이 발생하거나 다른 이유로 A771726을 체내에서 신속히 제거해야 하는 경우에는 세척 절차를 따라야 합니다. 임상적으로 필요한 경우 이 절차를 반복할 수 있습니다.
계획된 임신 또는 예상치 못한 임신의 경우 세척 절차 및 기타 권장 조치에 대해서는 섹션 4.6을 참조하십시오.
간 반응
드물게 사망을 포함한 심각한 간 손상 사례가 레플루노마이드 치료로 보고되었습니다. 이러한 사례의 대부분은 치료 첫 6개월 이내에 발생했습니다. 다른 간독성 약물과의 병용 치료가 자주 있었습니다. 관리 권장 사항을 주의 깊게 따르는 것이 필수적입니다.
ALT(SGPT) 수치는 레플루노마이드로 치료를 시작하기 전, 그리고 치료 첫 6개월 동안과 그 이후에는 8주마다 전체 혈액 검사와 동일한 빈도로(2주마다) 확인해야 합니다.
ALT(SGPT)가 정상 상한치의 2~3배 상승하는 경우, 아라바를 20mg에서 10mg으로 감량하는 것을 고려해야 하며 매주 모니터링을 수행해야 합니다. ALT(SGPT) 상승이 정상 상한치의 2배 이상으로 지속되거나 상승이 3배 이상인 경우에는 레플루노마이드를 중단하고 휴약 절차를 시작해야 합니다. 레플루노마이드 치료를 중단한 후 간 효소 수치가 정상화될 때까지 간 효소 모니터링을 수행하는 것이 좋습니다.
간독성 효과를 악화시킬 가능성이 있으므로 레플루노마이드 치료 중 알코올 음료 섭취를 삼가하는 것이 좋습니다.
레플루노마이드의 활성 대사물질인 A771726은 혈장 단백질과 강하게 결합하고 간 대사 및 담즙 분비를 통해 제거되기 때문에 A771726의 혈장 수준은 저단백혈증 환자에서 증가할 수 있습니다. Arava는 심각한 저단백혈증 또는 간부전 환자에게 금기입니다(섹션 4.3 참조).
혈액학적 반응
ALT 수치와 함께 백혈구 조제분유 및 혈소판을 포함한 전혈 검사를 치료 시작 전에 수행해야 하며, 치료 첫 6개월 동안은 2주마다, 그 이후에는 8주마다 실시해야 합니다.
기존에 빈혈, 백혈구 감소증 및/또는 혈소판 감소증이 있는 환자와 골수 기능이 손상된 환자 또는 골수 활동 억제 위험이 있는 환자에서 혈액학적 변화의 위험이 증가하므로 세척을 고려해야 합니다(참조: 아래) A771726의 혈장 수준을 낮추기 위해.
범혈구감소증을 포함한 심각한 혈액 반응의 경우, Arava 및 기타 수반되는 골수억제제 치료를 중단하고 Arava 세척 절차를 시작해야 합니다.
다른 치료법과의 연관성
류마티스 질환(예: 클로로퀸 및 하이드록시클로로퀸)에 사용되는 항말라리아제와 함께 레플루노마이드를 근육내 또는 경구 투여하는 금, D-페니실라민, 아자티오프린 및 TNF-알파 억제제를 포함한 기타 면역억제제의 사용은 무작위 시험에서 여전히 적절하게 연구되었습니다(예: 메토트렉세이트, 섹션 4.5 참조) 병용 요법, 특히 장기 치료와 관련된 위험은 알려져 있지 않습니다. 이러한 요법은 다른 DMARD(예: 메토트렉세이트)와 관련하여 부가적 또는 상승적 독성(예: 간독성 또는 혈액독성)을 유발할 수 있습니다. 권장되지 않습니다.
레플루노마이드를 페니토인, 와파린, 펜프로쿠몬, 톨부타미드와 같은 CYP2C9에 의해 대사되는 NSAID와 같은 다른 약물과 함께 투여할 때는 주의해야 합니다.
다른 치료법으로 전환
레플루노마이드가 체내에 장기간 남아 있기 때문에 세척 절차(아래 참조)를 수행하지 않고 다른 DMARD(예: 메토트렉세이트)로 전환하면 대체 후 장기간(즉, 상호 작용 동역학, 장기 독성).
유사하게, 간독성 또는 혈액독성 약물(예: 메토트렉세이트)을 사용한 최근 치료는 바람직하지 않은 효과를 증가시킬 수 있습니다. 따라서 이러한 이점/위험 측면에 대해 레플루노마이드 치료 시작을 신중하게 고려해야 하며 다른 치료로 전환한 후 초기 단계에서 매우 면밀한 모니터링이 권장됩니다.
피부 반응
궤양성 구내염의 경우 레플루노마이드 투여를 중단해야 한다.
매우 드물게 스티븐스-존슨 증후군 또는 독성 표피 괴사 용해가 레플루노마이드를 복용하는 환자에서 보고되었습니다. 이러한 심각한 반응이 의심되는 피부 및/또는 점막 반응이 관찰되는 즉시 이러한 반응과 잠재적으로 관련된 Arava 및 기타 치료를 중단하고 레플루노마이드 세척 절차를 즉시 시작해야 합니다. 이러한 경우에는 금기입니다(섹션 4.3 참조).
레플루노마이드 투여 후 농포성 건선 및 건선의 악화가 보고된 바 있으므로 환자의 질병 및 병력을 고려하여 투여 중단을 고려할 수 있다.
감염
레플루노마이드와 같은 면역억제 의약품은 환자가 기회 감염을 포함한 감염 위험에 노출되기 쉬운 것으로 알려져 있습니다. 자연에서 더 심각한 감염이 발생할 수 있으며 이러한 이유로 조기에 적극적인 치료가 필요할 수 있습니다. 통제되지 않는 중증 감염의 경우, 레플루노마이드 치료를 중단하고 아래에 설명된 바와 같이 가속 제거 절차를 시행해야 할 수 있습니다.
드물게 다른 면역억제제와 레플루노마이드를 병용투여한 환자에서 진행성 다형 백질뇌병증(PML)이 보고되었습니다.
결핵의 위험을 고려해야 합니다. 다른 결핵 위험인자가 있는 환자는 투베르쿨린 검사를 시행해야 합니다.
호흡기 반응
레플루노마이드로 치료하는 동안 간질성 폐 질환 사례가 보고되었습니다(섹션 4.8 참조). 이 발생 위험은 간질성 폐 질환의 병력이 있는 환자에서 더 큽니다. 간질성 폐질환은 치료 중 급성으로 발생할 수 있는 생명을 위협하는 질환입니다. 기침 및 호흡곤란과 같은 폐 증상은 치료를 중단하고 추가 조사가 필요한 이유가 될 수 있습니다.
말초 신경증
Arava를 투여받은 환자에서 말초 신경병증 사례가 보고되었습니다. 대부분의 환자는 '아라바 투여중단' 후 호전되었으나 임상경과에 '넓은 변동성'이 있어 일부 환자에서는 신경병증이 해소되고 일부 환자에서는 증상이 지속됨 60세 이상, 신경독성 약물과 당뇨병의 병용 투여로 위험 증가 Arava를 투여받는 환자에서 말초 신경병증이 발생하면 Arava 치료를 중단하고 약물 제거 절차를 수행하는 것을 고려하십시오(섹션 4.4 참조).
혈압
레플루노마이드 치료를 시작하기 전과 그 후에 주기적으로 혈압을 확인해야 합니다.
출산(남성용)
남성 환자는 남성 매개 태아 독성 가능성에 대해 알려야 합니다. 레플루노마이드로 치료하는 동안에도 신뢰할 수 있는 피임이 보장되어야 합니다.
남성 매개 태아 독성의 위험에 대한 구체적인 데이터는 없습니다. 그러나 이러한 특정 위험을 평가하기 위한 동물 실험은 수행되지 않았습니다. 위험 가능성을 최소화하기 위해 발생하려는 환자는 레플루노마이드 복용을 중단하고 동시에 콜레스티라민 8g을 1일 3회 11일 동안 또는 활성탄 분말 50g을 1일 4회 11일 동안 복용해야 합니다. .
이후 두 경우 모두 처음으로 A771726의 혈장 농도를 측정했다.따라서 A771726의 혈장 농도는 최소 14일의 간격을 두고 다시 측정해야 합니다. 두 혈장 농도가 모두 0.02mg/l 미만이고 추가 대기 기간이 3개월 이상인 경우 태아 독성 위험은 매우 낮습니다.
세척 절차
콜레스티라민 8g을 1일 3회 투여한다. 또는 분말 활성탄 50g을 1일 4회 투여해야 합니다. 완전한 세척 기간은 일반적으로 11일입니다. 기간은 임상 또는 실험실 변수에 따라 다를 수 있습니다.
유당
아라바에는 유당이 들어 있습니다. 갈락토오스 불내성, Lapp 유당분해효소 결핍증 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애의 드문 유전적 문제가 있는 환자는 이 약을 복용해서는 안 됩니다.
04.5 다른 의약품과의 상호작용 및 기타 상호작용 형태
상호 작용 연구는 성인에서만 수행되었습니다.
간독성 또는 혈액독성 약물을 최근 또는 동시에 사용한 경우 또는 레플루노마이드 치료 후 휴약 기간 없이 이러한 약물로 치료하는 경우(다른 치료와의 연관성에 대한 작용 과정 참조, 섹션 4.4 참조) 따라서 다른 치료로 전환한 후 초기 단계에서 간 효소 및 혈액학적 매개변수에 대한 면밀한 모니터링이 권장됩니다.
레플루노마이드(10-20mg/일)와 메토트렉세이트(10-25mg/주)를 병용한 소수의 환자(n=30)를 대상으로 한 연구에서 간효소 농도가 증가했습니다. 환자 30명 중 5명에서 2~3회 두 약물을 계속 복용하거나(2예) 레플루노마이드 투여를 중단하면(3예) 모든 경우에서 이러한 증가가 역전되었으며 3배 이상의 증가가 관찰되었습니다. 5명의 환자에서: 이러한 증가는 두 약물의 섭취를 계속할 때(2건) 또는 레플루노마이드 투여를 중단할 때(3건) 퇴행했습니다.
류마티스 관절염 환자에서 레플루노마이드(10-20mg/일)와 메토트렉세이트(10-25mg/주) 간에 약동학적 상호작용이 관찰되지 않았습니다.
레플루노미드를 투여받는 환자는 콜레스티라민 또는 분말 활성탄으로 치료하지 않는 것이 권장됩니다. 그 결과 A771726(레플루노미드의 활성 대사물질, 섹션 5 참조)의 혈장 농도가 빠르고 현저하게 감소하기 때문입니다. 이 행동에 대한 책임이 있는 기전은 장간 재순환의 중단 및/또는 A771726의 위장 투석에서 발견되는 것으로 믿어집니다.
비스테로이드성 항염증제(NSAIDs) 및/또는 코르티코스테로이드의 이전 투여는 레플루노마이드로 치료를 시작한 후에도 계속될 수 있습니다.
레플루노마이드의 대사 과정에 관여하는 효소와 그 대사 산물은 아직 정확히 알려져 있지 않습니다. 연구 생체 내 시메티딘(사이토크롬 P450을 비특이적으로 억제하는 물질)과의 상호작용 가능성에 대해 유의한 상호작용을 나타내지 않았음 리팜피신(사이토크롬 P450의 비특이적 유도제)을 여러 번 투여받은 피험자에게 레플루노마이드 1회 용량을 병용 투여한 후 최대 증가 약 40%의 A771726 농도가 관찰되었으며 곡선 아래 면적(AUC)에는 큰 변화가 없었습니다. 이 효과를 결정하는 메커니즘은 아직 알려져 있지 않습니다.
교육 시험관 내 A771726이 시토크롬 P4502C9(CYP2C9)의 활성을 억제함을 나타냅니다. 임상 시험에서 레플루노마이드 및 CYP2C9에 의해 대사되는 NSAID와 병용 투여할 때 안전성 문제가 확인되지 않았습니다. phenytoin, warfarin, phenprocoumon 및 tolbutamide와 같은 CYP2C9에 의해.
30mcg의 ethinylestradiol이 함유된 경구용 삼상 피임제와 레플루노마이드를 병용 투여한 건강한 지원자를 대상으로 한 연구에서 앞서 언급한 약물의 피임 활성 감소가 관찰되지 않았습니다. A771726의 약동학적 매개변수는 예상 값 이내였습니다.
예방 접종
레플루노마이드 치료 중 백신 접종의 유효성 및 안전성에 대한 임상 데이터는 없지만 약독화 생백신 접종은 권장하지 않습니다. leflunomide의 연장된 반감기를 고려하십시오.
04.6 임신과 수유
임신
레플루노마이드의 활성 대사물인 A771726은 임신 중에 투여될 때 심각한 선천적 기형을 유발하는 것으로 생각됩니다.
Arava는 임신 중 금기입니다(섹션 4.3 참조).
가임 여성은 치료 중 및 치료 후 최대 2년(아래 "대기 기간" 참조) 또는 치료 후 최대 11일(아래의 단축된 "휴식 기간" 참조)까지 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
월경이 지연되거나 임신이 진행 중임을 시사하는 다른 이유로 환자에게 즉시 임신 검사를 처방할 의사에게 알려야 한다는 사실을 알려야 합니다. 이것이 양성이면 의사와 환자는 이 상황과 관련될 수 있는 위험에 대해 논의해야 합니다. 월경이 처음 지연될 때 수행되는 혈액 내 활성 대사체 농도의 급격한 감소(아래 설명된 약물 제거 절차 수행)는 레플루노마이드로 인한 태아의 위험을 감소시킬 수 있습니다.
레플루노마이드로 치료하는 동안 실수로 임신한 여성(n = 64)을 대상으로 한 소규모 전향적 연구에서, 수태 후 3주 이내에 복용하고 약물 제거 절차를 받았지만, 주요 구조적 결함의 전체 비율(5.4%)은 두 비교 그룹(질병이 있는 그룹에서 4.2%[n = 108] 및 건강한 지원자에서 4.2%[n = 78])과 비교했습니다.
레플루노마이드로 치료를 받고 임신을 원하는 여성의 경우 태아가 독성 농도의 A771726(참고 농도 0.02mg/l 미만)에 노출되지 않도록 다음 절차 중 하나를 권장합니다.
대기 기간
A771726의 혈장 수준은 장기간 0.02mg/l 이상으로 유지될 수 있습니다. 레플루노마이드 치료를 중단한 후 약 2년 후에 농도가 0.02mg/l 미만으로 감소할 수 있습니다.
2년의 대기 기간 후 A771726의 혈장 농도가 처음으로 측정되었습니다. 따라서 A771726의 혈장 농도는 최소 14일의 간격을 두고 결정해야 합니다. 두 혈장 농도가 모두 0.02mg/l 미만인 경우 기형 발생 위험을 예측할 수 없습니다.
분석할 샘플에 대한 추가 정보는 판매 허가 보유자 또는 해당 지역 담당자에게 문의하십시오(섹션 7 참조).
세척 절차
레플루노마이드 투여 중단 후:
• 콜레스티라민 8g을 11일 동안 하루 3회 투여해야 합니다.
• 또는 분말 활성탄 50g을 11일 동안 하루 4회 투여해야 합니다.
그러나 두 세척 절차를 모두 수행한 후 최소 14일의 간격으로 분리된 2회의 검사에 의한 검증과 처음으로 혈장 농도가 0 미만이 될 때까지 1개월 반의 대기 기간이 필요합니다. 02 mg/l 및 시비 .
임신 가능성이 있는 여성은 치료 중단 후 임신을 결정하기 전에 2년의 대기 기간이 필요함을 알려야 하며, 신뢰할 수 있는 형태의 피임법을 시행하면서 약 2년의 대기 기간이 가능하지 않은 것으로 간주되는 경우, 이 약의 채택 세척 절차가 권장될 수 있습니다.
콜레스티라민과 분말 활성탄은 모두 에스트로겐과 프로게스테론의 흡수에 영향을 미칠 수 있으므로 경구 피임약으로 신뢰할 수 있는 피임이 콜레스티라민 또는 활성탄 분말로 세척 절차 동안 보장되지 않을 수 있습니다. 대체 피임 방법의 사용.
수유 시간
동물 연구에 따르면 레플루노미드 또는 그 대사 산물이 모유로 전달되므로 모유 수유 중인 여성은 레플루노미드를 복용해서는 안 됩니다.
04.7 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향
현기증과 같은 바람직하지 않은 영향이 있는 경우, 환자의 집중 및 신속한 반응 능력이 손상될 수 있습니다. 이러한 경우 환자는 자동차 운전 및 기계 사용을 자제해야 합니다.
04.8 바람직하지 않은 영향
안전 프로파일 요약
레플루노마이드의 가장 빈번하게 보고된 바람직하지 않은 영향은 다음과 같습니다. 약간의 혈압 상승, 백혈구 감소증, 감각 이상, 두통, 현기증, 설사, 메스꺼움, 구토, 구강 점막 변화(예: 아프타 구내염, 구강 궤양), 복통, 탈모 증가, 습진 , 발진(반구진 발진 포함), 가려움증, 피부 건조, 건초염, CPK 증가, 식욕 부진, 체중 감소(보통 중요하지 않음), 무력증, 경미한 알레르기 반응 및 간 효소 증가(아미노전이효소(특히 ALT), 덜 자주 감마-GT, 알칼리성 인산분해효소, 빌리루빈).
예상 빈도 값의 분류:
매우 흔함(≥1 / 10); 공통(≥1/100,
각 주파수 등급 내에서 바람직하지 않은 영향은 심각도의 내림차순으로 보고됩니다.
감염 및 감염
드물게: 치명적일 수 있는 패혈증을 포함한 심각한 감염.
다른 잠재적인 면역억제제와 마찬가지로 레플루노미드는 기회 감염을 포함한 감염에 대한 감수성을 증가시킬 수 있습니다(섹션 4.4 참조). 따라서 감염의 전체 발생률(특히 비염, 기관지염 및 폐렴)이 증가할 수 있습니다.
양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 폴립 포함)
일부 면역억제제의 사용은 특히 림프증식성 유형의 악성 종양 발병 위험을 증가시킵니다.
혈액 및 림프계 장애
흔하게: 백혈구 감소증(백혈구> 2G/l)
흔하지 않게: 빈혈, 경미한 혈소판 감소증(혈소판
드물게: 범혈구감소증(항증식 기전으로 인한 것일 수 있음), 백혈구감소증(백혈구 호산구 증가증
매우 드물게: 무과립구증
잠재적인 골수 독성 약물의 최근, 병용 또는 연속 사용은 혈액학적 영향의 더 높은 위험과 관련될 수 있습니다.
면역 체계의 장애
흔하게: 가벼운 알레르기 반응
매우 드물게: 심한 아나필락시스/아나필락시양 반응, 괴사성 피부 혈관염을 포함한 혈관염
대사 및 영양 장애
공통: CPK 값의 증가
흔하지 않게: 저칼륨혈증, 고지혈증, 저인산혈증
드물게: LDH 값의 증가
알려지지 않음: 저요산혈증
정신 장애
흔하지 않게: 불안
신경계 장애
흔하게: 감각이상, 두통, 현기증, 말초신경병증
심장 병리
흔하게: 약간의 혈압 상승
드물게: 심한 혈압 상승
호흡기, 흉부 및 종격동 장애
드물게: 치명적일 수 있는 간질성 폐질환(간질성 폐렴 포함)
위장 장애
흔하게: 설사, 메스꺼움, 구토, 구강 점막 변화(예: 아프타 구내염, 구강 궤양), 복통.
흔하지 않게: 미각 장애
매우 드물게: 췌장염
간담도 장애
흔하게: 간 기능 지수 증가(아미노전이효소[특히 ALT], 덜 자주 감마-GT, 알칼리성 인산분해효소, 빌리루빈)
드물게: 간염, 황달/담즙정체
매우 드물게: 치명적일 수 있는 간부전 및 급성 간 괴사와 같은 심각한 간 손상
피부 및 피하 조직 장애
흔하게: 탈모 증가, 습진, 발진(반구진 발진 포함), 가려움증, 피부 건조
흔하지 않게: 두드러기
매우 드물게: 독성 표피 괴사, 스티븐스-존슨 증후군, 다형 홍반
알려지지 않음: 피부 홍반성 루푸스, 농포성 건선 또는 건선의 악화
근골격 및 결합 조직 장애
흔하게: 건초염
흔하지 않게: 힘줄 파열
신장 및 비뇨기 장애
알려지지 않음: 신부전
생식 기관 및 유방의 질병
알려지지 않음: 정자 농도의 미미한(가역적) 감소, 총 정자 수 및 급속한 진행성 운동성
일반 장애 및 투여 부위 상태
흔하게: 거식증, 체중 감소(보통 중요하지 않음), 무력증
04.9 과다 복용
증상
아라바를 1일 권장량의 최대 5배까지 복용한 환자에서 만성 과량복용이 보고되었으며 성인과 어린이에서 급성 과량복용이 보고되었습니다. 보고된 과량투여 사례의 대부분에서 이상반응은 보고되지 않았습니다. 레플루노마이드의 안전성 프로파일과 일치하는 이상반응은 복통, 메스꺼움, 설사, 간 효소 상승, 빈혈, 백혈구 감소증, 가려움증 및 발진이었습니다.
치료
과량투여하거나 독성이 있는 경우 약물 제거를 촉진하기 위해 콜레스티라민 또는 활성탄을 사용하는 것이 좋습니다. 3명의 건강한 지원자에게 콜레스티라민을 24시간 동안 하루 3회 8g의 용량으로 경구 투여하면 혈장 A771726 수준이 24시간 내에 약 40%, 48시간 내에 49%에서 65%로 감소했습니다.
활성탄(현탁된 분말)을 경구 또는 비위관(6시간마다 50g, 24시간 동안)을 통해 투여하면 레플루노마이드의 활성 대사산물인 A771726의 혈장 농도를 24시간 내에 37%, 48% 감소시키는 것으로 나타났습니다. 48시간 안에.
임상적으로 필요한 경우 이러한 세척 절차를 반복할 수 있습니다.
혈액 투석과 CAPD(만성 보행 복막 투석)에 대한 연구에 따르면 레플루노마이드의 1차 대사산물인 A771726은 투석이 불가능합니다.
05.0 약리학적 특성
05.1 약력학적 성질
약물치료군: 선택적 면역억제 작용을 하는 물질.
ATC 코드: L04AA13.
인간 약리학
레플루노마이드(Leflunomide)는 항증식성을 가진 질병 수정 항류마티스제입니다.
동물약리학
류마티스 관절염 및 기타 자가면역 질환의 실험 모델 및 이식에서 레플루노미드는 감작 단계 동안 투여될 때 주로 활성입니다. 이 물질은 면역 조절 / 면역 억제의 특성을 가지며 항증식 작용이 있으며 항염증 특성을 가지고 있습니다.
레플루노미드는 자가면역질환이 있는 동물 모델에서 질병 진행 초기에 투여했을 때 최고의 보호 효과를 나타냅니다.
생체 내, leflunomide는 활성 상태인 A771726으로 신속하고 거의 완전히 대사됩니다. 시험관 내 및 치료 효과에 대한 책임이 있는 것으로 추정됩니다.
행동의 메커니즘
A771726, 레플루노미드의 활성 대사산물은 인간 디하이드로오로테이트 탈수소효소(DHODH) 효소를 억제하고 항증식 활성을 나타냅니다.
임상 효능 및 안전성
류머티스 성 관절염
류마티스 관절염 치료에서 아라바의 효능은 4건의 대조 시험(1상 II 및 3상 III)에서 입증되었습니다. 2상 임상시험 YU203에서 류마티스 관절염 환자 402명을 위약(n=102), 레플루노마이드 5mg/일(n=95), 10mg/일(n=101) 또는 25mg/일( n = 104). 치료 기간은 6개월이었다.
III상 시험에서 레플루노마이드를 투여받은 모든 환자는 3일 동안 100mg의 시작 용량을 받았습니다.
연구 MN301은 활동성 류마티스 관절염이 있는 358명의 대상을 레플루노마이드 20mg/일(n = 133), 설파살라진 2g/일(n = 133) 또는 위약(n = 92)으로 치료하도록 무작위화했습니다. 치료 기간은 6개월이었다.
연구 MN303은 레플루노마이드와 설파살라진 간의 12개월 비교 결과를 얻기 위해 위약 그룹이 없는 연구 MN301의 선택적 6개월 맹검 지속이었습니다.
연구 MN302에서 활동성 류마티스 관절염이 있는 999명의 대상체가 레플루노마이드 20mg/일(n = 501) 또는 메토트렉세이트 7.5mg/주 치료로 무작위 배정되었으며 15mg/주(n = 498)로 증량되었습니다. 엽산의 추가는 선택사항이었고 10%의 환자에서만 사용되었으며 치료 기간은 12개월이었습니다.
연구 US301에서 활성 류마티스 관절염이 있는 482명의 피험자가 레플루노마이드 20mg/일(n = 182), 메토트렉세이트 7.5mg/주, 15mg/주로 증량(n = 182) 또는 위약(n = 118) 치료에 무작위 배정되었습니다. ). 모든 환자는 매일 2회 엽산 1mg을 복용했습니다. 치료 기간은 12개월이었다.
최소 10mg(연구 YU203에서 10~25mg, 연구 MN301 및 US301에서 20mg)의 일일 용량에서 레플루노마이드가 3개의 위약 대조 시험 모두에서 류마티스 관절염의 징후 및 증상을 감소시키는 데 통계적으로 유의하게 우수했습니다. 연구 YU203에서 미국 류마티스 학회(ACR) 반응률은 위약 27.7%, 5mg/일 31.9%, 10mg/일 50.5%, 레플루노마이드 25mg/일 54.5%였습니다. III상 시험에서 leflunomide 20mg/day 대 위약에 대한 ACR 반응률은 54.6% 대 28.6%(연구 MN301) 및 49.4% 대 26.3%(연구 US301)였습니다. 레플루노마이드로 치료받은 환자의 ACR은 52.3%(연구 MN301/303), 50.5%(연구 MN302) 및 49.4%(연구 US301)였으며, 이는 %salazine8, 및 설파스로 치료받은 환자의 53.8%(연구 MN301/303)와 비교되었습니다. (연구 MN302) 및 43.9% (연구 US301)가 메토트렉세이트로 치료받은 환자에서 나타났습니다. 연구 MN302에서 레플루노미드는 메토트렉세이트보다 훨씬 덜 효과적이었습니다. 그러나 연구 US301에서 1차 효능 매개변수에서 레플루노마이드와 메토트렉세이트 간에 유의한 차이가 관찰되지 않았습니다. 레플루노마이드와 설파살라진 간에 차이가 관찰되지 않았습니다(연구 MN301). 레플루노마이드 치료의 효과는 1개월 후에 분명했고 3~6개월 사이에 안정화되었으며 치료 내내 지속되었습니다.
무작위 이중맹검 병행군 비열등성 연구에서는 레플루노마이드 10mg과 20mg의 두 가지 1일 유지 용량의 상대적 효능을 비교한 결과, 20 mg이 더 유리하였고, 반면에 안전성 결과는 10 mg의 유지 용량에 더 유리하였다.
소아 인구
Leflunomide는 다관절 과정의 청소년 류마티스 관절염이 있는 94명의 환자(팔당 47명)를 대상으로 한 다기관, 통제 대 활성, 무작위, 이중 맹검 연구에서 연구되었습니다. 환자는 발병 유형에 관계없이 다관절 과정 활성 청소년 류마티스 관절염을 가진 3-17세였으며 이전에 메토트렉세이트 또는 레플루노마이드 치료를 받은 적이 없었습니다. kg. 치료 16주 후 소아 류마티스 관절염 개선의 정의에 따른 반응률의 차이(DOI ≥30%)는 메토트렉세이트 군에서 통계적으로 유의하였다(p=0.02). 반응 환자에서 이 반응은 48주 동안 유지되었습니다(섹션 4.2 참조).
부작용 프로파일은 레플루노마이드 및 메토트렉세이트에서 유사하게 나타났습니다. 그러나 저체중 환자에게 사용된 용량은 상대적으로 낮은 노출을 초래했습니다(섹션 5.2 참조) 이러한 데이터는 효과적이고 안전한 용량을 권장하는 것을 허용하지 않습니다.
건선성 관절염
Arava의 효능은 188명의 건선성 관절염 환자를 대상으로 1일 20mg을 투여한 대조, 무작위, 이중 맹검 연구(3L01)에서 입증되었으며, 치료 기간은 6개월이었습니다.
매일 레플루노마이드 20mg은 건선성 관절염 환자의 관절염 증상 감소에 있어 위약보다 유의하게 우수했습니다. NS
마케팅 후 연구
무작위 연구에서는 치료 첫 3일 동안 20mg 또는 100mg의 레플루노마이드를 두 개의 병렬 그룹에서 이중 맹검으로 투여받은 초기 RA가 있는 새로운 DMARD 환자(n = 121)에서 반응률의 임상 효능을 평가했습니다. 초기 단계는 두 그룹 모두 매일 20mg의 레플루노마이드를 투여한 3개월의 공개 유지 기간이 이어졌습니다. 부하 용량 요법을 받은 환자 그룹에서 전반적인 이점의 증가가 관찰되지 않았습니다. 두 치료군 모두 leflunomide의 알려진 안전성 프로파일과 일치했지만, leflunomide 100mg 부하 용량을 투여받은 환자에서 위장 부작용 및 간 효소 상승의 발생률이 더 높은 경향이 있었습니다.
05.2 "약동학적 특성
레플루노미드는 장벽과 간에서 발생하는 첫 번째 통과(개환) 대사에 의해 활성 대사산물인 A771726으로 빠르게 전환됩니다.
3명의 건강한 지원자를 대상으로 14C로 표지된 레플루노미드를 사용한 연구에서 혈장, 소변 및 대변에서 변하지 않은 레플루노미드가 검출되지 않았습니다. 다른 연구에서 혈장에서 변형되지 않은 레플루노마이드가 발견되는 경우는 드물었지만 ng/ml 정도의 수준이었습니다. 혈장에 존재하는 방사성 표지 대사 산물은 A771726뿐이었습니다. 이 대사 산물은 본질적으로 모든 혈장을 담당합니다. "아라바 사업 생체 내.
흡수
14C 연구에서 얻은 배설 데이터는 투여된 용량의 82-95% 이상의 흡수를 나타냅니다. A771726의 혈장 농도가 피크 값에 도달하는 데 걸리는 시간은 크게 다릅니다. 최고 혈장 수준은 단일 투여 후 1시간에서 24시간 사이에 볼 수 있습니다. Leflunomide는 식후와 공복 후 흡수 정도가 유사하므로 식후와 병용투여 가능 임상시험에서 A771726의 매우 긴 반감기(약 2주)를 감안할 때 100mg의 로딩 용량을 3일간 사용하여 신속한 촉진 의 성취 정상 상태 A771726의 농도. 부하 용량이 없는 경우 정상 상태의 혈장 농도에 도달하려면 거의 2개월의 용량이 필요한 것으로 추정됩니다. 류마티스 관절염 환자에게 반복 투여한 연구에서 얻은 결과는 A771726의 약동학적 매개변수가 사용된 용량(5-25mg) 범위 내에서 선형 경향을 나타내는 것으로 나타났습니다. A771726 레플루노마이드의 혈장 농도 및 일일 복용량. 20 mg/일의 용량으로 A771726의 평균 혈장 농도는 알로 정상 상태 약 35mcg/ml입니다. 에서 정상 상태 혈장 농도는 단일 용량 투여와 관련된 것의 약 33-35배입니다.
분포
인간 혈장에서 A771726은 단백질(알부민)에 광범위하게 결합되어 있습니다. A771726의 미결합 분율은 약 0.62%입니다. A771726의 결합은 치료 범위의 농도에서 선형입니다. 류마티스 관절염 또는 만성 신부전 환자의 혈장에서 결합은 약간 낮고 가변적입니다. 단백질에 대한 A771726의 광범위한 결합은 높은 단백질 결합으로 다른 약물의 대체를 유발할 수 있습니다. 그러나 혈장 단백질 결합 상호 작용 연구 수행 시험관 내임상적으로 유의한 와파린 농도를 사용하여 상호작용을 나타내지 않았습니다. 유사한 연구에 따르면 이부프로펜과 디클로페낙은 A771726을 대체하지 않는 반면, A771726의 유리 분획은 톨부타미드 존재 시 2-3배 증가합니다. A771726은 ibuprofen, diclofenac 및 tolbutamide를 대체할 수 있지만 이러한 약물의 유리 분획은 10-50%만 증가합니다. 이러한 효과가 임상적으로 관련이 있다는 징후는 없습니다. 현저한 단백질 결합과 일치합니다. , A771726은 낮은 겉보기 분포 용적(약 11리터) 적혈구에 의한 우선적인 흡수는 없습니다.
생체 변형
레플루노마이드의 대사는 1차 대사산물(A771726)과 TFMA(4-트리플루오로메틸알라닌)를 포함한 여러 부 대사산물을 형성합니다. 레플루노마이드의 A771726으로의 대사적 생체 변형 및 A771726의 후속 대사는 단일 효소에 의해 제어되지 않으며 마이크로솜 및 세포질 세포 분획에서 발생하는 것으로 나타났습니다. 시메티딘(비특이적 시토크롬 P450 억제제) 및 리팜피신(비특이적 시토크롬 P450 유도제)을 사용하여 수행한 상호 작용 연구에 따르면 생체 내에서 CYP 효소는 레플루노미드 대사에 제한된 정도를 제외하고는 관련되지 않습니다.
제거
A771726의 제거는 천천히 발생하며 대략 31ml/h의 명백한 제거가 특징이며 환자에서 제거 반감기는 대략 2주입니다. 방사성 표지된 용량의 레플루노마이드를 투여한 후, 방사능은 대변(아마도 담즙 제거를 통해)과 소변으로 동일한 양으로 배출됩니다. A771726은 1회 투여 후 36일 만에 대변과 소변에서 검출됐다. 주요 요 대사 산물은 레플루노마이드에서 파생된 글루쿠로나이드 제품(주로 처음 24시간 동안 채취한 샘플에 존재)과 A771726의 옥사닐산 유도체로 구성됩니다. 대변에서 발견되는 주요 성분은 A771726입니다.
사람에서 활성탄 분말 또는 콜레스티라민 현탁액의 경구 투여는 A771726의 제거율을 빠르고 유의하게 증가시키고 혈장 농도의 감소를 유도하는 것으로 관찰되었습니다(섹션 4.9 참조). 또는 장간 재순환의 중단.
신부전
레플루노미드는 3명의 혈액투석 환자와 3명의 환자에게 연속 보행 복막투석(CAPD)을 위한 단일 경구 용량(100mg)으로 투여되었습니다. CAPD 피험자에서 A771726의 약동학은 건강한 지원자와 유사하게 나타났습니다. A771726의 더 빠른 제거가 혈액투석 피험자에서 관찰되었으며, 이러한 제거는 투석액에서 약물 추출로 인한 것이 아닙니다.
간부전
간부전 환자의 치료에 대한 데이터는 없습니다. 활성 대사 산물인 A771726은 혈장 단백질에 강하게 결합하고 간 대사 후 담즙 배설에 의해 제거됩니다. 이러한 과정은 간 기능 장애에 의해 손상될 수 있습니다.
소아 인구
레플루노마이드 경구 투여 후 A771726의 약동학은 3-17세의 다관절 과정 소아 류마티스 관절염을 가진 73명의 소아 환자에서 평가되었습니다. 이러한 임상 연구의 "집단 약동학 분석" 결과에 따르면 체중이 40kg 이하인 소아 환자는 류마티스 관절염이 있는 성인 환자(섹션 4.2 참조)에 비해 A771726(Css로 평가)에 대한 전신 노출이 감소했습니다.
노인
고령 환자(> 65세)의 약동학 데이터는 제한적이지만 젊은 성인에서 얻은 것과 잘 일치함을 보여줍니다.
05.3 전임상 안전성 데이터
급성 독성 연구는 마우스와 래트에서 레플루노마이드의 경구 및 복강 투여에 의해 수행되었습니다. 마우스(최대 3개월), 쥐 및 개(최대 6개월) 및 원숭이(최대 1개월)에 레플루노미드를 반복적으로 경구 투여한 결과 주요 독성 표적 기관은 척수, 혈액, 위장관, 피부 , 비장, 흉선 및 림프절. 주요 효과(빈혈, 백혈구 감소증, 혈소판 수 감소 및 범골수병증으로 대표됨)는 약물의 기본 작용 기전(DNA 합성 억제)을 반영합니다. Heinz 및/또는 소체는 쥐와 개에서 확인되었습니다. -Jolly corpuscles 심장, 간, 각막 및 호흡기에 영향을 미치는 기타 영향은 면역억제에 의해 유도된 감염으로 해석될 수 있습니다. 동물의 독성은 사람의 치료 용량과 동일한 용량으로 나타났습니다.
레플루노미드는 돌연변이를 유발하지 않습니다. 그러나 2차 대사산물인 TFMA(4-trifluoromethylalanine)는 시험관 내 clastogenicity 및 점 돌연변이. 현재 유사한 효과를 낼 수 있는 능력에 대한 정보가 충분하지 않습니다. 생체 내.
쥐의 발암성 연구에서 레플루노미드는 발암 가능성이 없는 것으로 나타났습니다. 쥐를 대상으로 한 유사한 연구에서 고용량 그룹의 수컷에서 악성 림프종의 더 높은 빈도가 발견되었습니다: 이 효과는 레플루노마이드의 면역억제 활성에 기인합니다. 암컷 마우스에서는 용량 의존적으로 발병률이 증가하는 것으로 관찰되었습니다. 및 폐 암종. leflunomide의 임상 실습에서 쥐 연구 결과의 관련성은 의심스럽습니다.
Leflunomide는 동물 모델에서 항원 특성을 나타내지 않았습니다.
인간의 치료 용량에서 레플루노마이드를 쥐와 토끼에 투여했을 때 배아독성 및 기형유발 특성을 나타냈으며 독성 연구에서 레플루노마이드의 반복 투여는 남성 생식 기관에 부작용을 유발했으며 수태능은 감소하지 않았습니다.
06.0 의약품 정보
06.1 부형제
정제의 핵심:
옥수수 전분
포비돈(E1201)
크로스포비돈(E1202)
무수 콜로이드 실리카
마그네슘 스테아레이트(E470b)
유당 일수화물.
코팅:
활석(E553b)
하이드록시프로필메틸셀룰로오스(E464)
이산화티타늄(E171)
마크로골 8000
06.2 비호환성
관련이 없습니다.
06.3 유효기간
3 년.
06.4 보관 시 특별한 주의사항
물집: 원래 패키지에 보관하십시오.
병: 용기를 단단히 닫아 보관하십시오.
06.5 직접포장의 성질 및 포장내용
블리스터 팩: 알루미늄 호일/알루미늄 호일. 포장 크기: 30 및 100 필름 코팅 정제.
병: 30개 또는 100개의 필름 코팅 정제를 포함하는 통합 건조제 용기가 있는 스크류 캡이 있는 100ml 와이드 넥 고밀도 폴리에틸렌 병.
모든 팩 크기가 판매되는 것은 아닙니다.
06.6 사용 및 취급 지침
폐기에 대한 특별한 지침이 없습니다.
07.0 마케팅 승인 보유자
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 프랑크푸르트 암 마인, 독일
08.0 마케팅 승인 번호
EU / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 최초 승인일 또는 승인 갱신일
최초 승인 날짜: 1999년 9월 2일
마지막 갱신 날짜: 2009년 9월 2일
10.0 텍스트 개정일
2012년 12월