활성 성분: 리툭시맙
수액용 맙테라 500 mg 농축액
Mabthera 패키지 삽입물은 다음과 같은 팩 크기로 제공됩니다.- MabThera 100 mg 수액용 농축액
- 수액용 맙테라 500 mg 농축액
- 맙테라 1400mg 피하주사용액
마브테라가 사용되는 이유는 무엇입니까? 무엇을 위한 것입니까?
맙테라란?
맙테라는 활성물질 '리툭시맙'을 함유하고 있는데, 이는 '단클론항체'라고 불리는 단백질의 일종으로 B림프구라고 불리는 특정 백혈구 표면에 결합하는 것으로 리툭시맙이 이들 세포 표면에 결합하면 사멸시킨다.
MabThera는 무엇에 사용됩니까?
Mabera는 성인의 다양한 상태를 치료하는 데 사용할 수 있습니다. 의사는 다음을 치료하기 위해 MabThera를 처방할 수 있습니다.
a) 비호지킨 림프종
비호지킨 림프종은 특별한 유형의 백혈구인 B 림프구와 관련된 림프 조직(면역계의 일부)의 질병입니다.
MabThera는 단독 요법(단독)으로 제공되거나 '화학 요법'으로 통칭되는 다른 약물과 함께 제공될 수 있습니다.
치료 효과가 입증된 환자의 경우 맙테라를 초기 치료 종료 후 2년간 유지요법으로 사용할 수 있다.
b) 만성 림프성 백혈병
만성 림프구성 백혈병(CLL)은 성인 백혈병의 가장 흔한 형태입니다. CLL은 골수에서 시작하여 림프절에서 성숙하는 특정 림프구인 B 세포를 포함합니다. CLL 환자는 비정상 림프구가 너무 많아 주로 골수와 혈액에 축적됩니다. 이러한 비정상적인 B 림프구의 증식은 증상의 원인이 됩니다. MabThera는 화학 요법과 함께 생물학적 과정에 의해 신체에서 점차적으로 제거되는 이러한 세포를 파괴합니다.
다) 류마티스 관절염
MabThera는 류마티스 관절염 치료에 사용됩니다.류마티스 관절염은 관절에 영향을 미치는 질병입니다. B 림프구는 당신이 가지고 있는 일부 증상에 대한 책임이 있습니다. MabThera는 다른 약을 시도했지만 효과가 없었거나, 충분히 효과가 없었거나, 부작용이 발생한 사람들의 류마티스 관절염을 치료하는 데 사용됩니다. MabThera는 일반적으로 메토트렉세이트라는 다른 약과 함께 복용합니다. 정상적인 일상 활동을 수행하는 능력을 증가시킵니다.
맙테라에 대한 최상의 반응은 류마티스 인자(RF) 및/또는 항-고리 시트룰린화 펩타이드(항-CCP)에 대한 혈액 검사에서 양성 반응을 보이는 사람들에게서 나타났습니다. 두 검사 모두 류마티스 관절염에서 일반적으로 양성이며 진단을 확인하는 데 도움이 됩니다.
d) 다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증
맙테라는 글루코코르티코이드와 함께 다발혈관염(이전에는 베게너병이라고 함) 또는 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증의 관해 유도에 사용됩니다. 그러나 다른 기관에도 영향을 미칠 수 있습니다. B 림프구가 이러한 상태의 원인에 관여합니다.
Mabthera를 사용해서는 안 되는 경우의 금기 사항
맙테라를 복용하지 마십시오:
- 리툭시맙, 리툭시맙과 유사한 다른 단백질 또는 이 약의 다른 성분(섹션 6에 나열됨)에 알레르기가 있는 경우
- 현재 "심각한 활동성 감염;
- 면역 체계가 약한 경우;
- 중증 심부전 또는 조절되지 않는 중증 심장 질환이 있고 류마티스 관절염, 다발혈관염을 동반한 육아종증 또는 현미경적 다발혈관염이 있는 경우.
위의 항목 중 하나라도 해당되는 경우 MabThera를 복용하지 마십시오. 확실하지 않은 경우 MabThera를 투여받기 전에 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오.
사용상의 주의 맙테라를 복용하기 전에 알아야 할 사항
MabThera를 투여받기 전에 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오:
- 과거에 간염에 감염된 적이 있거나 현재 감염되었을 가능성이 있는 경우, 소수의 경우 MabThera가 B형 간염을 재활성화시킬 수 있으며, 이는 매우 드문 경우 치명적일 수 있습니다. B형 간염 감염의 병력이 있는 환자는 이 감염의 징후가 있는지 의사가 면밀히 모니터링합니다.
- 심장 문제(예: 협심증, 심계항진 또는 심부전)로 고통받은 적이 있거나 호흡 문제가 있는 경우.
위의 사항 중 하나라도 해당되는 경우(또는 확실하지 않은 경우) MabThera를 투여하기 전에 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오.
류마티스 관절염, 다발혈관염을 동반한 육아종증 또는 현미경적 다발혈관염이 있는 경우 의사와 상담하십시오.
- 감염이 의심되는 경우 감기와 같은 가벼운 감염이라도 맙테라의 영향을 받는 세포는 감염과 싸우는 데 사용되며 맙테라를 복용하기 전에 감염이 사라질 때까지 기다려야 합니다. 또한 과거에 수많은 감염이 있었거나 심각한 감염으로 고통받는 경우 의사에게 알리십시오.
- 다른 나라 여행 시 필요한 예방 접종을 포함하여 가까운 장래에 예방 접종이 필요하다고 생각되는 경우 일부 백신은 맙테라와 동시에 또는 맙테라를 복용한 후 몇 달 동안 접종해서는 안 됩니다. 의사는 맙테라를 복용하기 전에 백신을 접종할 수 있는지 여부를 고려할 것입니다.
어린이 및 청소년
귀하 또는 귀하의 자녀가 18세 미만인 경우 이 약을 투여하기 전에 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오. 현재 어린이 및 청소년의 MabThera 사용에 관한 정보가 많지 않기 때문입니다.
상호 작용 어떤 약물이나 음식이 맙테라의 효과를 변화시킬 수 있습니까?
MabThera가 일부 약의 작용 방식에 영향을 미칠 수 있고 그 반대의 경우도 마찬가지이므로 비처방약 및 한약을 포함하여 다른 약을 복용 중이거나 최근에 복용했거나 복용할 가능성이 있는 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 알리십시오.
특히 의사에게 다음과 같이 말하십시오.
- 고혈압 치료를 위해 약을 복용하는 경우 일부 사람들은 맙테라를 복용하는 동안 혈압이 떨어지는 것을 경험할 수 있으므로 맙테라를 복용하기 12시간 전에 이러한 약의 복용을 중단하라는 요청을 받을 수 있습니다.
- 과거에 화학요법이나 면역억제제와 같이 면역 체계에 영향을 미치는 약을 복용한 적이 있는 경우.
위의 사항 중 하나라도 해당되는 경우(또는 확실하지 않은 경우) MabThera를 투여받기 전에 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오.
경고 다음 사항을 아는 것이 중요합니다.
임신, 모유 수유 및 불임
MabThera는 태반을 통과하여 아기에게 영향을 미칠 수 있으므로 임신했거나, 임신이 의심되거나, 계획 중인 경우 의사나 간호사에게 알려야 합니다.
임신 가능성이 있는 경우, 귀하와 귀하의 파트너는 맙테라 치료 중 그리고 마지막 맙테라 치료를 받은 후 12개월 이내에 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
맙테라는 모유로 들어갈 수 있으므로 이 약으로 치료하는 동안이나 맙테라로 마지막 치료를 받은 후 12개월 동안은 모유 수유를 해서는 안 됩니다.
운전 및 기계 사용
Mabera가 도구나 기계를 운전하고 사용하는 능력에 영향을 미치는지 여부는 알려져 있지 않습니다.
복용량 및 사용 방법 Mabthera 사용 방법: 복용량
관리
MabThera는 이 치료법을 사용한 경험이 있는 의사나 간호사가 제공하며, 이 약을 투여하는 동안 부작용을 감지하기 위해 면밀히 모니터링합니다.
MabThera는 항상 정맥에 점적 주입(정맥 주입)으로 제공됩니다.
각 MabThera 주입 전에 투여되는 의약품
가능한 부작용의 발생을 피하거나 줄이기 위해 MabThera를 주입하기 전에 다른 약(사전투약)을 받게 됩니다.
얼마나 그리고 얼마나 자주 치료를 받을 것인가
a) 비호지킨 림프종 치료를 받고 있는 경우
- 맙테라만 투여받는 경우
MabThera는 4주 동안 주 1회 제공됩니다. 맙테라로 반복적인 치료 과정이 가능합니다.
- 맙테라와 화학요법을 병용하는 경우
화학 요법을 받는 당일에 맙테라를 받게 됩니다. 그들의 투여는 일반적으로 최대 8회 동안 3주마다 이루어집니다.
- 치료에 잘 반응하면 2년 동안 2~3개월마다 유지 요법으로 맙테라를 투여할 수 있습니다. 약에 대한 귀하의 반응에 따라 의사는 이 투여 요법을 변경할 수 있습니다.
b) 만성 림프구성 백혈병 치료를 받고 있는 경우
화학요법과 함께 맙테라로 치료를 받는 경우 1주기의 0일째에 맙테라 주입을 받은 다음 각 주기의 1일째에 총 6주기 동안 맙테라 주입을 받게 됩니다. 각 주기는 28일 동안 지속됩니다. 화학요법은 맙테라 주입 후에 실시해야 하며, 보조 요법을 병용해야 하는지 여부는 의사가 결정할 것입니다.
다) 류마티스 관절염 치료를 받고 있는 경우
각 치료 주기는 서로 2주 간격으로 투여되는 두 개의 개별 주입으로 구성됩니다. 맙테라로 반복적인 치료 과정이 가능합니다. 질병의 징후와 증상에 따라 의사는 추가 과정을 언제 제공할지 결정할 것입니다. 이것은 몇 달 안에 일어날 수 있습니다.
d) 다발혈관염 또는 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증 치료를 받고 있는 경우
MabThera를 사용한 치료에는 매주 간격으로 4회의 개별 주입이 포함됩니다. 코르티코스테로이드는 맙테라로 치료를 시작하기 전에 주사로 투여됩니다. 경구 코르티코스테로이드 투여는 귀하의 상태를 치료하기 위해 의사가 언제든지 시작할 수 있습니다.
부작용 Mabthera의 부작용은 무엇입니까
모든 약과 마찬가지로 이 약도 부작용을 일으킬 수 있지만 모든 사람이 복용하는 것은 아닙니다.
대부분의 부작용은 경증 또는 중등도이지만 어떤 경우에는 심각할 수 있으며 치료가 필요할 수 있습니다. 드물게 이러한 반응 중 일부는 치명적이었습니다.
주입 반응
첫 주입 중 또는 첫 주입 후 2시간 이내에 발열, 오한 및 떨림이 나타날 수 있습니다. 덜 자주, 일부 환자는 주입 부위의 통증, 물집, 피부 가려움증, 권태감, 피로, 두통, 호흡 곤란, 혀 또는 목의 부종, 자극 또는 콧물, 구토, 따뜻하거나 따뜻한 느낌을 경험할 수 있습니다. 두근거림, 심장 마비 또는 감소 혈소판 수. 심장병이나 협심증이 있는 경우 이러한 반응이 더 악화될 수 있습니다.이러한 증상이 나타나면 주입 속도를 늦추거나 중단해야 할 수 있으므로 즉시 주입하는 사람에게 알리십시오. 예를 들어 항히스타민제 또는 파라세타몰과 같은 추가 치료가 필요할 수 있습니다. 이러한 증상이 다음과 같을 때 해결되거나 개선되면 주입을 재개할 수 있습니다. 이러한 반응은 두 번째 주입 후에 발생할 가능성이 적습니다. 이러한 반응이 심할 경우 의사는 맙테라 치료를 중단하기로 결정할 수 있습니다.
감염
다음을 포함하여 감염의 징후가 있으면 즉시 의사에게 알리십시오.
- 열, 기침, 인후통, 배뇨 시 작열감, 쇠약하거나 일반적으로 몸이 좋지 않은 느낌;
- 기억 상실, 문제적 사고, 보행 장애 또는 시력 상실 - 이는 매우 드물게 치명적인 "심각한 감염(진행성 다초점 백질뇌병증 또는 PML)" 때문일 수 있습니다. 치료 중 감염이 더 쉽게 발생할 수 있습니다. 맙테라로.
- 흔히 감기에 걸리지만 폐렴이나 요로감염의 경우도 있습니다. 이러한 조건은 아래의 "기타 바람직하지 않은 영향 아래의 목록"에 나열되어 있습니다.
류마티스 관절염 치료를 받는 경우 의사가 제공하는 환자 경고 카드에서도 이 정보를 찾을 수 있습니다. 이 경고 카드를 휴대하고 가족이나 누구에게나 보여 주는 것이 중요합니다. 그렇지 않으면 그녀를 돌보십시오.
피부 반응
아주 드물게 물집을 동반한 심각한 피부 반응이 발생할 수 있으며 이는 생명을 위협할 수 있습니다. 종종 물집과 관련된 발적은 피부 또는 구강 내부, 생식기 또는 눈꺼풀과 같은 점막에 나타날 수 있으며 열이 나타날 수 있습니다. 이러한 증상이 나타나면 즉시 의사에게 알리십시오.
기타 부작용
a) 비호지킨 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병 치료를 받고 있는 경우
매우 흔한 부작용(10명 중 1명 이상에 영향을 미칠 수 있음):
- 박테리아 또는 바이러스 감염, 기관지염
- 열이 있거나 없는 낮은 수의 백혈구 또는 혈소판(혈구)
- 메스꺼움
- 두피의 대머리 부위, 오한, 두통
- 면역 체계의 저하 - 신체가 감염으로부터 자신을 보호하는 데 도움이 되는 혈액 내 '면역 글로불린'(IgG)이라는 특정 항체의 양이 감소하기 때문입니다.
일반적인 부작용(10명 중 1명까지 영향을 미칠 수 있음):
- 혈액 감염(패혈증), 폐렴, 대상포진, 감기, 기관지 감염, 진균 감염, 원인 불명의 감염, 부비동염, B형 간염
- 적은 수의 적혈구(빈혈), 낮은 수의 모든 혈액 세포
- 알레르기 반응(과민성)
- 고혈당, 체중 감소, 얼굴과 몸의 붓기, 혈액 내 "효소" LDH "높은 수준, 혈액 내 낮은 칼슘 수준
- 무감각, 따끔 거림, 따끔 거림, 작열감, 피부가 늘어나는 느낌, 촉각 감소와 같은 피부의 비정상적인 감각
- 안절부절, 잠들기 어려움
- 혈관 확장으로 인한 얼굴 및 기타 피부 부위의 현저한 발적
- 현기증 또는 불안
- 눈물 증가, 눈물샘 문제, 눈 염증(결막염)
- 지속적인 귀울림, 귀의 통증
- 심장 문제 - 심장 마비, 불규칙하거나 빠른 심장 박동수
- 고혈압 또는 저혈압(특히 서 있을 때 혈압 감소)
- 쌕쌕거림(기관지 경련), 염증, 폐, 인후 및 부비동의 자극, 숨가쁨, 콧물을 유발하는 기도 근육의 수축
- 구토, 설사, 복통, 목과 입의 자극 또는 궤양, 연하장애, 변비, 소화불량
- 섭식장애: 음식섭취가 부족하여 체중이 감소함
- 두드러기, 발한 증가, 야간 발한
- 근육 문제 - 근육 경직, 관절 또는 근육통, 등 및 목 통증
- 전반적인 불쾌감, 안절부절 또는 피로, 떨림, 독감 징후
- 다기관 실패.
흔하지 않은 부작용(100명 중 1명까지 영향을 미칠 수 있음):
- 출혈 문제, 적혈구 생성 감소 및 적혈구 파괴 증가(용혈성 및 재생 불량성 빈혈), 림프절의 부종 또는 확대
- 낮은 기분과 활동에 대한 흥미 또는 즐거움의 상실, 신경질
- 미각의 변화와 같은 미각과 관련된 문제
- 심장 문제 - 느린 심박수 또는 흉통(협심증)
- 천식, 신체 기관에 도달하는 산소의 불충분한 양
- 복부 팽만감.
매우 드문 부작용(10,000명 중 1명까지 영향을 미칠 수 있음):
- 혈액 내 특정 유형의 항체(면역글로불린 - IgM) 양의 단기 증가, 죽어가는 암세포의 분해로 인한 혈액의 화학적 변화
- 팔과 다리의 신경 손상, 얼굴 마비
- 심부전
- 피부 증상을 일으키는 혈관을 포함한 혈관 염증
- 호흡 부전
- 장벽 손상(천공)
- 물집이 생기는 심각한 피부 문제, 잠재적으로 치명적입니다. 종종 물집과 관련된 발적은 피부 또는 구강 내부, 생식기 또는 눈꺼풀과 같은 점막에 나타날 수 있으며 열이 나타날 수 있습니다.
- 신부전
- 심한 시력 상실.
알 수 없음(이러한 부작용이 발생하는 빈도를 알 수 없음):
- 백혈구의 즉각적인 감소
- 주입 직후 혈소판 수 감소 - 가역적 상태이지만 드물게 치명적일 수 있음
- 청력 상실, 다른 감각 상실.
b) 류마티스 관절염 치료를 받고 있는 경우
매우 흔한 부작용(10명 중 1명 이상에 영향을 미칠 수 있음):
- 폐렴(세균)과 같은 감염
- 소변을 볼 때 통증(요로 감염)
- 주입하는 동안 발생할 가능성이 있지만 주입 후 최대 24시간 동안 발생할 수 있는 알레르기 반응
- 혈압의 변화, 메스꺼움, 발진, 발열, 가려운 느낌, 콧물 또는 코막힘, 재채기, 떨림, 빠른 심장 박동 및 피로
- 두통
- 의사가 요구하는 실험실 검사의 변화. 여기에는 감염으로부터 보호하는 데 도움이 되는 혈액 내 특정 단백질(면역글로불린)의 양 감소가 포함됩니다.
일반적인 부작용(10명 중 1명까지 영향을 미칠 수 있음):
- 기관지 염증(기관지염)과 같은 감염
- 코, 뺨 및 눈 뒤의 통증 및 충만감(부비동염), 복부 통증, 구토 및 설사, 호흡 곤란
- 발 곰팡이 감염(무좀)
- 높은 혈중 콜레스테롤 수치
- 무감각, 따끔 거림, 따끔 거림 또는 작열감, 좌골 신경통, 편두통, 현기증과 같은 피부의 비정상적인 감각
- 탈모
- 불안, 우울증
- 소화 불량, 설사, 위산 역류, 자극 및/또는 목과 입의 궤양
- 배, 등, 근육 및 / 또는 관절의 통증.
흔하지 않은 부작용(100명 중 1명까지 영향을 미칠 수 있음):
- 얼굴과 몸의 과도한 체액 저류
- 폐, 인후, 기침의 염증, 자극 및/또는 긴장
- 두드러기, 가려움증, 발진을 포함한 피부 반응
- 천명 또는 숨가쁨, 얼굴과 혀의 부기, 허탈을 포함한 알레르기 반응.
매우 드문 부작용(10,000명 중 1명까지 영향을 미칠 수 있음):
- 발진, 가려움증, 관절통, 림프선 종창 및 발열과 같은 알레르기 유형 반응을 포함하여 MabThera 주입 후 몇 주 이내에 발생하는 복합 증상
- 생명을 위협할 수 있는 물집이 있는 심각한 피부 반응. 종종 물집과 관련된 발적은 피부 또는 구강 내부, 생식기 또는 눈꺼풀과 같은 점막에 나타날 수 있으며 열이 나타날 수 있습니다.
맙테라 치료로 인해 드물게 보고된 다른 부작용으로는 감염과 싸우는 데 사용되는 백혈구(호중구) 수의 감소가 있습니다. 일부 감염은 심각할 수 있습니다(이 섹션의 감염 정보 참조).
c) 다발혈관염을 동반한 육아종증 또는 현미경적 다발혈관염 치료를 받고 있는 경우
매우 흔한 부작용(10명 중 1명 이상에 영향을 미칠 수 있음):
- 폐 감염, 요로 감염(고통스러운 배뇨), 감기 및 헤르페스 감염과 같은 감염
- 주입하는 동안 발생할 가능성이 있지만 주입 후 최대 24시간 동안 발생할 수 있는 알레르기 반응
- 설사
- 기침 또는 숨가쁨
- 코피
- 증가된 혈압
- 관절이나 등의 통증
- 근육 경련 또는 떨림
- 어지러운
- 떨림(흔히 손에 떨림)
- 수면 장애(불면증)
- 손과 발목의 붓기.
일반적인 부작용(10명 중 1명까지 영향을 미칠 수 있음):
- 체
- 변비
- 여드름이나 흠집을 포함한 피부 발진
- 피부의 홍조 또는 발적
- 코 막힘
- 근육 뻣뻣함 또는 근육통
- 근육이나 손 또는 발의 통증
- 적은 수의 적혈구(빈혈)
- 혈액 내 혈소판 수가 적음 혈액 내 칼륨 양이 증가합니다.
- 심장 리듬이나 심장 박동수의 변화가 정상보다 빠릅니다.
매우 드문 부작용(10,000명 중 1명까지 영향을 미칠 수 있음):
- 생명을 위협할 수 있는 물집이 있는 심각한 피부 반응. 종종 물집과 관련된 발적은 피부 또는 구강 내부, 생식기 또는 눈꺼풀과 같은 점막에 나타날 수 있으며 열이 나타날 수 있습니다.
- 이전 B형 간염 감염의 재발.
MabThera는 또한 의사가 요구하는 실험실 검사에 변화를 일으킬 수 있습니다.
맙테라를 다른 약과 함께 복용하는 경우 경험하는 부작용 중 일부는 다른 약으로 인한 것일 수 있습니다.
부작용 보고
부작용이 발생하면 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오. 여기에는 이 전단지에 나열되지 않은 가능한 모든 부작용이 포함됩니다. 또한 부록 V에 나열된 국가 보고 시스템을 통해 부작용을 직접 보고할 수 있습니다. 도움이 될 수 있는 부작용 이 약의 안전성에 대한 자세한 정보를 제공합니다.
만료 및 보유
이 약은 어린이의 눈과 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
EXP 후 상자에 명시된 만료일 이후에는 이 약을 사용하지 마십시오.만료 날짜는 해당 월의 마지막 날을 나타냅니다.
냉장고 (2 ° C - 8 ° C)에 보관하십시오. 빛으로부터 보호하기 위해 외부 포장에 용기를 보관하십시오.
폐수나 생활쓰레기로 약을 버리지 말고 약사에게 더 이상 사용하지 않는 약의 버리는 방법을 문의하세요. 환경을 보호하는 데 도움이 됩니다.
맙테라에 포함된 것
- MabThera의 활성 물질은 rituximab입니다. 바이알에는 500mg의 리툭시맙(10mg/ml)이 들어 있습니다.
- 다른 성분은 구연산나트륨, 폴리소르베이트 80, 염화나트륨, 수산화나트륨, 염산 및 주사용수이다.
MabThera의 모습과 팩 내용물
MabThera는 수액용 농축액으로 공급되는 투명하고 무색의 용액입니다. 1 바이알 팩.
소스 패키지 전단지: AIFA(이탈리아 의약품 기관). 2016년 1월에 게시된 콘텐츠입니다. 현재 정보는 최신 정보가 아닐 수 있습니다.
최신 버전에 액세스하려면 AIFA(Italian Medicines Agency) 웹사이트에 액세스하는 것이 좋습니다. 면책 조항 및 유용한 정보.
01.0 의약품의 명칭
수액용 MABTHERA 500 MG 농축액
02.0 질적 및 양적 구성
각 ml에는 10mg의 리툭시맙이 들어 있습니다.
각 바이알에는 500mg의 리툭시맙이 들어 있습니다.
리툭시맙은 인간 IgG1 불변 영역 및 뮤린 경쇄 가변 영역 서열을 갖는 글리코실화된 면역글로불린으로 구성된 유전자 조작된 키메라 마우스/인간 모노클로날 항체입니다. 항체는 포유동물 세포 현탁 배양물(차이나즈 햄스터 난소)을 사용하여 생산되고 특정 바이러스 비활성화 및 제거 절차를 포함하는 아핀 크로마토그래피 및 이온 교환에 의해 정제됩니다.
부형제의 전체 목록은 섹션 6.1을 참조하십시오.
03.0 의약품 형태
주입용 용액을 농축합니다.
투명하고 무색의 액체.
04.0 임상 정보
04.1 치료 적응증
MabThera는 다음 적응증에 대해 성인에게 표시됩니다.
비호지킨 림프종(NHL)
맙테라는 이전에 치료를 받은 적이 없는 III-IV기 여포성 림프종 환자의 치료에 화학요법과 병용할 수 있습니다.
MabThera 유지 요법은 유도 요법에 반응하는 여포성 림프종 환자의 치료에 적용됩니다.
맙테라 단독요법은 내화학성 또는 화학요법 후 2차 또는 후속 재발이 있는 III-IV기 여포성 림프종 환자의 치료에 적용됩니다.
맙테라는 CHOP 화학요법(사이클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴, 프레드니솔론)과 병용하여 CD20 양성 미만성 거대 B 세포 비호지킨 림프종 환자의 치료에 적응된다.
만성 림프구성 백혈병(CLL)
맙테라와 화학요법을 병용하는 것은 이전에 치료를 받은 적이 없고 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병 환자의 치료에 사용됩니다. 이전에 맙테라를 포함한 단일클론항체로 치료받은 환자 또는 이전에 맙테라와 화학요법을 병용한 치료에 불응성인 환자에 대한 유효성 및 안전성에 대한 제한된 데이터만 이용할 수 있다.
자세한 내용은 섹션 5.1을 참조하십시오.
류머티스 성 관절염
맙테라와 메토트렉세이트의 조합은 종양 괴사 인자의 하나 이상의 억제제를 포함하는 다른 DMARD(질병 변형 항류마티스제)에 "부적절한 반응 또는" 불내성을 보이는 성인 환자의 중증 활동성 류마티스 관절염 치료에 사용됩니다. (TNF).
맙테라는 X-레이로 평가된 관절 손상 진행률을 감소시키고 메토트렉세이트와 함께 투여했을 때 신체 기능을 개선하는 것으로 나타났습니다.
다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증
맙테라와 글루코코르티코이드 병용요법은 (베게너) 다발혈관염(GPA) 및 중증 활동성 현미경적 다발혈관염(MPA)을 동반한 육아종증 성인 환자의 관해 유도에 사용된다.
04.2 용법 및 투여 방법
MabThera는 숙련된 의료 전문가의 긴밀한 감독 하에 소생 장비를 즉시 사용할 수 있는 환경에서 투여해야 합니다(섹션 4.4 참조).
해열제와 항히스타민제(예: 파라세타몰 및 디펜히드라민)는 항상 맙테라를 투여하기 전에 미리 복용해야 합니다.
비호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병(CLL)이 있는 환자에서 맙테라를 글루코코르티코이드 함유 화학요법과 함께 투여하지 않는 경우 글루코코르티코이드 사전투약을 고려해야 합니다.
류마티스 관절염 환자의 경우 주입 관련 반응(IRR)의 발생률과 중증도를 줄이기 위해 맙테라 주입 30분 전에 메틸프레드니솔론 100mg을 정맥주사하는 전투약을 완료해야 합니다.
(베게너) 다발혈관염 또는 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증 환자에서 1일 1000 mg 용량의 메틸프레드니솔론 정맥주사용은 맙테라 최초 주입 1~3일 전에 권장된다(메틸프레드니솔론의 마지막 용량은 투여 당일 투여 가능). MabThera의 첫 번째 주입) .이후 1 mg/kg/day의 용량으로 경구 프레드니손을 투여해야 합니다(80 mg/day를 초과해서는 안 되며 용량 감소가 가능한 한 많이 발생해야 합니다. 상황에 따라 가능한 한 빨리 임상 상태) MabThera 치료 중 및 치료 후.
복용량
처방에 따라 적절한 제형(정맥 또는 피하)이 환자에게 투여되는지 확인하기 위해 의약품 라벨을 확인하는 것이 중요합니다.
비호지킨 림프종
여포성 비호지킨 림프종
연합 요법
여포성 림프종 치료를 받은 적이 없거나 재발성/불응성인 여포성 림프종 환자의 유도 치료를 위해 화학요법과 조합된 맙테라의 권장 용량은 최대 8주기 동안 주기당 375mg/m2 체표면적입니다.
맙테라는 i.v. 해당되는 경우 화학요법의 글루코코르티코이드 성분.
유지 요법
• 이전에 치료받지 않은 여포성 림프종
유도 치료에 반응한 이전에 치료를 받은 적이 없는 여포성 림프종 환자에 대한 유지 치료로 사용되는 맙테라의 권장 용량은 375 mg/m2 체표면적을 질병까지 2개월에 1회(최종 요법 투여 후 2개월부터 시작) 유도)이다. 진행 또는 최대 2년 동안.
• 재발성/불응성 여포성 림프종
유도 치료에 반응한 재발/저항성 여포 림프종 환자의 유지 치료로 사용되는 맙테라의 권장 용량은 375 mg/m2 체표면적을 3개월마다 1회(최종 치료 투여 후 3개월부터 유도)까지 투여한다. 질병 진행 또는 최대 2년 동안.
단독 요법
• 재발성/불응성 여포성 림프종
화학 내성이 있거나 화학 요법 후 두 번째 또는 후속 재발에 있는 III-IV기 여포성 림프종 성인 환자에 대한 유도 치료로 사용되는 맙테라 단독요법의 권장 용량은 정맥내 주입으로 투여되는 체표면적 375mg/m2입니다. 4주 동안 일주일에 한 번.
재발성/불응성 여포성 림프종에 대해 이전에 맙테라 단일요법으로 치료에 반응한 환자에 대해 맙테라 단일요법으로 재치료하는 경우 권장 용량은 375 mg/m2 체표면적이며 4주 동안 매주 1회 정맥 주입으로 투여됩니다(섹션 5.1 참조). ).
미만성 거대 B 세포 비호지킨 림프종
MabThera는 CHOP 화학요법과 함께 사용해야 합니다. 권장 용량은 체표면적 375mg/m2이며 CHOP의 글루코코르티코이드 성분을 정맥내 주입한 후 8주기 동안 각 화학요법 주기의 1일째에 투여됩니다. 미만성 거대 B 세포 비호지킨 림프종에서 맙테라와 다른 화학요법의 조합의 안전성과 효능은 아직 확립되지 않았습니다.
치료 중 용량 조절
맙테라의 용량 감소는 권장되지 않습니다. 맙테라를 화학요법과 함께 투여하는 경우, 화학요법 의약품에 대한 표준 용량 감소를 적용해야 합니다.
만성 림프구성 백혈병
CLL 환자의 경우, 종양 용해 증후군의 위험을 줄이기 위해 치료 시작 48시간 전부터 적절한 수화 및 요로스타트 투여와 함께 예방하는 것이 권장됩니다. 림프구 수가 > 25 x 109/L인 CLL 환자의 경우에는 급성 주입 반응 및/또는 사이토카인 방출 증후군의 비율 및 중증도를 감소시키기 위해 맙테라 주입 직전에 프레드니손/프레드니솔론 100mg을 정맥내 투여.
이전에 치료를 받지 않았거나 재발성/불응성 환자에게 화학요법과 병용하여 맙테라의 권장 용량은 첫 번째 치료 주기의 0일에 375mg/m2 체표면적을 제공한 후 각 후속 치료 주기의 1일째에 500mg/m2 체표면적을 제공하는 것입니다. 총 6주기 동안의 주기. 맙테라 주입 후 화학요법을 실시해야 합니다.
류머티스 성 관절염
맙테라를 투여받는 환자는 주입할 때마다 환자 경고 카드를 받아야 합니다.
MabThera 과정은 각각 1000mg의 2회의 정맥내 주입으로 구성됩니다. 맙테라의 권장 용량은 1000mg을 정맥내 주입하고 2주 후에 두 번째 1000mg을 정맥내 주입하는 것이다.
추가 치료의 필요성은 이전 주기로부터 24주 후에 평가되어야 합니다.잔류 질병 활성이 남아 있으면 재치료를 그 때 수행해야 하며, 그렇지 않으면 잔류 질병 활성이 다시 나타날 때까지 재치료를 연기해야 합니다.
사용 가능한 데이터에 따르면 임상 반응은 일반적으로 초기 치료 과정의 16-24주 이내에 달성됩니다. 이 기간 내에 치료 효과가 나타나지 않는 환자의 경우 치료를 계속할지 여부를 신중하게 고려해야 합니다.
다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증
맙테라로 치료받는 환자는 주입할 때마다 환자 경고 카드를 받아야 합니다.
다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증의 관해 유도 요법을 위한 맙테라의 권장 용량은 체표면적 375mg/m2이며, 4주 동안 매주 1회 정맥 주입한다(총 4회 주입).
다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증 환자의 경우 맙테라 치료 중 및 치료 후에 폐렴 예방이 권장됩니다. 폐포자충, (PCP), 적절하게.
특수 인구
소아 인구
18세 미만의 소아 및 청소년에 대한 맙테라의 안전성 및 유효성은 아직 확립되지 않았으며 이용 가능한 데이터가 없습니다.
노인 환자
고령자(65세 이상)에서는 용량 조절이 필요하지 않습니다.
투여 방법
조제된 맙테라 용액은 전용 라인을 통해 정맥주사로 투여한다. 정맥주사 또는 볼루스로 투여해서는 안 됩니다. 사이토카인 방출 증후군의 발병에 대해 환자를 주의 깊게 모니터링해야 합니다(섹션 4.4 참조) 중증 반응, 특히 중증 호흡곤란, 기관지경련 또는 저산소증이 발생한 환자는 즉시 주입을 중단해야 합니다. 비호지킨 림프종 환자는 적절한 실험실 검사를 통해 종양 용해 증후군의 존재 여부와 흉부 X선 촬영으로 폐 침윤 여부를 평가해야 합니다. 실험실 값 및 흉부 X 선의 증상 및 정상화. 그래야만 이전에 사용한 것보다 절반으로 감소된 초기 속도로 주입을 재개할 수 있으며, 동일한 중대한 이상반응이 다시 발생하는 경우, 치료 중단 결정을 사례별로 신중하게 고려해야 한다.
경증 또는 중등도의 IRR(섹션 4.8 참조)은 일반적으로 주입 속도의 감소에 반응합니다. 증상이 호전됨에 따라 주입속도를 높일 수 있다.
첫 번째 주입
권장되는 초기 주입 속도는 50mg/h입니다. 처음 30분 후에는 30분마다 50mg/h씩 증가할 수 있으며 최대 400mg/h까지 증가할 수 있습니다.
후속 주입
모든 징후에 대해
맙테라의 후속 용량은 100mg/h의 초기 속도로 투여할 수 있으며 30분 간격으로 100mg/h씩 증량하여 최대 400mg/h까지 투여할 수 있습니다.
류마티스 관절염 전용
후속 주입의 더 빠른 투여를 위한 대체 계획
표준 주입 일정에 따라 맙테라 1000mg 용량으로 첫 번째 또는 이후 주입 시 환자가 심각한 주입 관련 반응을 경험하지 않은 경우 두 번째 이후 주입 시 동일한 속도로 더 빠른 속도로 주입할 수 있습니다. .이전 주입의 농도(250ml 부피의 경우 4mg/ml).
처음 30분 동안은 250 mg/h의 속도로 주입을 시작하고 다음 90분 동안은 600 mg/h의 속도로 주입을 시작합니다. 더 빠른 주입이 잘 견디면 후속 주입의 투여에도 동일한 주입 일정을 사용할 수 있습니다. .
부정맥을 포함하여 임상적으로 유의한 심혈관 질환이 있는 환자 또는 과거에 리툭시맙 주입 또는 이전의 생물학적 요법에 대해 심각한 반응을 경험한 환자에게 더 빠른 주입을 제공해서는 안 됩니다.
04.3 금기 사항
비호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병에서 사용에 대한 금기
활성 물질, 쥐 단백질 또는 섹션 6.1에 나열된 기타 첨가제에 과민증.
활동성, 심각한 감염(섹션 4.4 참조).
심각한 면역 저하 상태의 환자.
류마티스 관절염, 다발혈관염을 동반한 육아종증 및 현미경적 다발혈관염에 사용 금지
활성 물질, 쥐 단백질 또는 섹션 6.1에 나열된 기타 첨가제에 과민증.
활동성, 심각한 감염(섹션 4.4 참조).
심각한 면역 저하 상태의 환자.
중증 심부전(뉴욕 심장 협회 등급 IV) 또는 조절되지 않는 중증 심장 질환(기타 심장 질환에 대해서는 섹션 4.4 참조).
04.4 사용에 대한 특별 경고 및 적절한 예방 조치
생물의약품의 이력추적성을 높이기 위해서는 환자기록부에 제품명 맙테라를 명확히 기재해야 한다.
진행성 다초점 백질뇌병증
류마티스 관절염, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 현미경적 다발혈관염으로 맙테라로 치료를 받는 모든 환자는 주입할 때마다 환자 경고 카드를 받아야 합니다. 경고 카드에는 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)을 포함한 잠재적인 위험 주요 감염에 관한 환자를 위한 중요한 안전 정보가 포함되어 있습니다.
맙테라 사용 후 매우 드물게 치명적인 PML 사례가 보고되었습니다. 새로운 또는 악화되는 신경학적 증상 또는 PML을 암시하는 징후에 대해 환자를 정기적으로 모니터링해야 합니다. PML이 의심되는 경우 추가 투여를 수행해야 합니다. PML의 진단이 배제되었습니다. 의사는 증상이 신경 기능 장애를 나타내는지 여부를 결정하기 위해 환자를 평가해야 하며, 그렇다면 이러한 증상이 PML을 암시할 수 있는지 여부를 결정해야 합니다. 임상적으로 필요한 경우 신경 상담을 받아야 합니다.
의심스러운 경우 조영제를 사용하는 MRI와 같은 검사, JC 바이러스 DNA를 평가하기 위한 뇌척수액(CSF) 검사, 반복적인 신경학적 평가를 포함한 추가 평가를 고려해야 합니다.
의사는 환자가 알아차리지 못할 수도 있는 PML을 암시하는 증상(예: 인지, 신경 또는 정신과적 증상)에 특히 주의해야 합니다. 환자는 또한 환자가 알지 못하는 증상을 알아차릴 수 있으므로 치료에 대해 파트너나 간병인에게 알리도록 조언해야 합니다.
환자에게 PML이 발생하면 맙테라의 투여를 영구적으로 중단해야 합니다.
PML이 있는 면역 저하 환자의 면역 체계 재구성 후 안정화 또는 개선이 나타났습니다. PML의 조기 발견과 맙테라 치료 중단이 유사한 안정화 또는 개선으로 이어질지는 알려지지 않았다.
비호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병
관련 주입 반응
MabThera는 잠재적으로 사이토카인 및/또는 기타 화학 매개체의 방출과 관련된 주입 관련 반응(IRR)과 관련이 있습니다.사이토카인 방출 증후군은 임상적으로 급성 과민 반응과 구별하기 어려울 수 있습니다.
사이토카인 방출 증후군, 종양 용해 증후군, 아나필락시스 및 과민 반응을 포함하는 이러한 일련의 반응은 아래에 설명되어 있습니다. 이러한 반응은 맙테라 투여 경로와 특별히 관련이 없으며 두 제형 모두에서 관찰할 수 있습니다.
맙테라 정맥내 제형의 시판 후 사용 동안 심각하고 치명적인 주입 관련 반응이 보고되었으며, 첫 번째 맙테라의 IV 주입 후 30분에서 2시간 이내에 발병이 나타났습니다. 이러한 반응은 폐 사건 및 일부에서 사례에는 급속한 종양 용해 및 종양 용해 증후군의 증상뿐만 아니라 발열, 오한, 떨림, 저혈압, 두드러기, 혈관부종 및 기타 증상이 포함되었습니다(섹션 4.8 참조).
중증 사이토카인 방출 증후군은 종종 기관지 경련과 저산소증, 발열, 오한, 떨림, 두드러기, 혈관부종을 동반하는 심한 호흡곤란을 특징으로 합니다. 이 증후군은 고요산혈증, 고칼륨혈증, 저칼슘혈증, 고인산혈증, 급성 신부전, 젖산 탈수소효소(LDH) 농도 상승과 같은 종양 용해 증후군의 일부 특징과 관련될 수 있으며 급성 호흡 부전 및 사망과 관련될 수 있습니다. 급성 호흡부전은 흉부 엑스레이에서 볼 수 있는 폐간질 침윤 또는 폐부종과 같은 사건을 동반할 수 있으며, 이 증후군은 흔히 첫 주입 시작 후 1-2시간 이내에 발생합니다. 폐 기능 부전 또는 폐 종양 침윤의 병력이 있는 환자는 나쁜 결과의 위험이 증가할 수 있으므로 더 주의해서 치료해야 합니다. 중증 사이토카인 방출 증후군이 발생한 환자는 즉시 주입을 중단하고(섹션 4.2 참조) 적극적인 대증 치료를 받아야 하며 초기 임상 증상의 개선 후 악화될 수 있으므로 이러한 환자는 종양이 소실되거나 배제될 때까지 주의 깊게 모니터링해야 합니다. 용해 증후군 및 폐 침윤 증상 및 징후가 완전히 해소된 후 환자를 추가 치료하면 중증 사이토카인 방출 증후군의 재발이 거의 발생하지 않습니다.
특히 중증 사이토카인 방출 증후군의 위험이 증가할 수 있는 CLL 환자와 같이 종양 부하가 높거나 순환 신생물 세포의 수가 많은(≥ 25 x 109/L) 환자는 각별히 주의하여 치료해야 합니다. 이 환자들은 첫 번째 주입 과정에서 매우 면밀히 모니터링되어야 합니다. 림프구 수가 여전히> 25 x 109/l인 경우 이러한 환자의 첫 번째 주입에 대해 감소된 주입 속도를 사용하거나 첫 번째 주기와 각 후속 주기 동안 2일에 걸쳐 분할 용량을 사용하는 것을 고려해야 합니다.
모든 종류의 주입 관련 이상반응(환자의 10%에서 저혈압 및 기관지경련을 동반하는 사이토카인 방출 증후군 포함)이 맙테라로 치료받은 환자의 77%에서 관찰되었으며(섹션 4.8 참조) 이러한 증상은 일반적으로 가역적입니다. MabThera 주입과 함께 해열제, 항히스타민제, 때때로 산소, 정맥 식염수 또는 기관지 확장제, 그리고 필요한 경우 글루코코르티코이드의 투여 중증 반응의 경우 위에 설명된 사이토카인 방출 증후군을 참조하십시오.
단백질을 정맥내 투여한 환자에서 아나필락시스 및 기타 과민 반응이 보고되었습니다.사이토카인 방출 증후군과 달리 과민 반응은 일반적으로 주입 시작 후 몇 분 이내에 발생합니다. 맙테라 투여 중 알레르기 반응이 나타난 경우, 과민반응 치료용 의약품, 예. 에피네프린(아드레날린), 항히스타민제 및 글루코코르티코이드를 즉시 사용할 수 있어야 합니다. 아나필락시스의 임상 증상은 사이토카인 방출 증후군의 임상 증상(위에 설명됨)과 유사하게 나타날 수 있습니다. 과민반응으로 인한 반응은 사이토카인 방출로 인한 반응보다 덜 자주 보고되었습니다.
일부 사례에서 보고된 추가 반응은 심근경색, 심방세동, 폐부종 및 급성 가역성 혈소판 감소증이었습니다.
맙테라 투여 중 저혈압이 발생할 수 있으므로 맙테라 주입 12시간 전에 항고혈압제 투여를 중단하는 것을 고려해야 한다.
심장 장애
협심증, 심방 조동 및 세동과 같은 심장 부정맥, 심부전 및/또는 심근경색의 사례가 이 약을 투여받은 환자에서 발생했습니다. 따라서 심장병 및/또는 심장독성 화학요법의 병력이 있는 환자는 주의 깊게 모니터링해야 합니다.
혈액학적 독성
맙테라 자체가 골수억제제는 아니지만 자가 골수 혈소판 호중구 환자 및 골수 독성을 유발하지 않고 골수 기능이 손상된 것으로 추정되는 기타 위험군 환자의 치료를 고려할 때는 특별한 주의가 필요합니다.
호중구 및 혈소판 수를 포함한 전체 혈구 수는 맙테라 치료 기간 동안 정기적으로 수행되어야 합니다.
감염
맙테라로 치료하는 동안 사망을 포함한 심각한 감염이 발생할 수 있습니다(섹션 4.8 참조).
MabThera는 중증 활동성 감염(예: 결핵, 패혈증 및 기회 감염, 섹션 4.3 참조)이 있는 환자에게 사용해서는 안 됩니다.
의사는 재발성 또는 만성 감염의 병력이 있거나 환자가 심각한 감염에 걸리기 쉬운 기저 질환이 있는 환자에게 맙테라의 사용을 고려할 때 주의해야 합니다(섹션 4.8 참조).
치명적인 결과를 초래하는 전격성 간염의 보고를 포함하여 맙테라를 투여받은 피험자에서 B형 간염 재활성화 사례가 보고되었습니다. 이들 대상의 대부분은 또한 세포독성 화학요법을 받았다. 재발성/불응성 CLL 환자를 대상으로 한 연구의 제한된 정보에 따르면 맙테라로 치료하면 원발성 B형 간염 감염의 결과도 악화될 수 있습니다. 모든 환자에서 B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 스크리닝을 수행해야 합니다. 맙테라 치료를 시작하기 전에 환자 및 최소한 HBsAg 및 HBcAb 투여량을 포함해야 합니다. 이러한 테스트는 현지 지침에 따라 다른 적절한 마커로 보완될 수 있습니다. 활동성 B형 간염 환자는 맙테라로 치료해서는 안 됩니다. B형 간염 혈청 검사가 양성인 환자(HBsAg 및 HBcAb 모두)는 치료를 시작하기 전에 간 전문의의 평가를 받아야 하며 B형 간염 재활성화를 방지하기 위해 현지 임상 표준에 따라 모니터링하고 추적해야 합니다.
매우 드문 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 사례가 시판 후 NHL 및 CLL에서 맙테라를 사용하는 동안 보고되었습니다(섹션 4.8 참조).대부분의 환자는 화학요법과 병용하거나 조혈모세포 이식 프로그램의 일부로 맙테라를 투여받았습니다.
면제
NHL 및 CLL 환자에 대한 맙테라 치료 후 바이러스 생백신 예방접종의 안전성은 연구되지 않았으며 생바이러스 백신 접종은 권장하지 않습니다. 비무작위 연구에서 맙테라 단독요법을 받은 재발성 저등급 NHL 환자는 치료를 받지 않은 건강한 자원자 대조군과 비교할 때 파상풍 추가 항원 백신 접종에 대한 반응 비율이 더 낮았으며(16% 대 81%) Keyhole Limpet Haemocyanin(KLH) 신생항원(항체 역가가 2배 이상 증가에 대해 평가할 때 4% 대 76%) CLL은 두 질병 간의 유사성을 고려할 때 유사한 결과를 가질 것으로 예상되지만 이는 임상 연구에 의해 평가되지 않았습니다 . 항원 패널에 대한 치료 전 항체(연쇄상 구균에 의한 폐렴, 인플루엔자 A, 볼거리, 풍진, 수두)는 맙테라 치료 후 최소 6개월 동안 유지되었습니다.
피부 반응
독성 표피 괴사(라이엘 증후군) 및 스티븐스-존슨 증후군과 같은 심각한 피부 반응이 보고되었으며 일부는 치명적인 결과를 초래했습니다(섹션 4.8 참조). 이러한 사건의 경우, 맙테라와의 관계가 의심되는 경우, 치료를 영구적으로 중단해야 합니다.
류마티스 관절염, 다발혈관염을 동반한 육아종증 및 현미경적 다발혈관염
메토트렉세이트(MTX) 치료 경험이 없는 류마티스 관절염 환자
MTX 경험이 없는 환자에게는 유리한 유익성-위해성 비율이 확립되지 않았기 때문에 맙테라의 사용은 권장되지 않습니다.
관련 주입 반응
맙테라는 사이토카인 및/또는 기타 화학 매개체의 방출과 관련될 수 있는 주입 관련 반응(IRR)과 연관될 수 있습니다.진통/해열제 및 항히스타민제와 함께 사전 투약은 항상 맙테라의 각 주입 전에 투여되어야 합니다. 류마티스 관절염의 경우, IRR의 빈도와 중증도를 줄이기 위해 맙테라를 주입할 때마다 글루코코르티코이드를 사전 투여해야 합니다(섹션 4.2 및 4.8 참조).
시판 후 상황에서 류마티스 관절염 환자에서 치명적인 결과를 초래한 심각한 IRR 사례가 보고되었습니다.
류마티스 관절염 치료에서 임상 시험에서 대부분의 주입 관련 반응은 강도가 경증에서 중등도였습니다. 가장 흔한 증상은 두통, 가려움증, 인후 자극, 발적, 발진, 두드러기, 고혈압 및 발열과 같은 알레르기 반응이었습니다. 일반적으로 일부 주입 반응을 경험한 환자의 비율은 모든 치료 주기에서 첫 번째 주입 후보다 두 번째 주입 후 더 높았고 IRR 발생률은 후속 과정에서 감소했습니다(섹션 4.8 참조). 보고된 반응은 일반적으로 주입 속도를 줄이거나 맙테라의 투여를 중단하고 해열제, 항히스타민제, 때때로 산소, 정맥 식염수 또는 기관지 확장제, 글루코코르티코이드를 복용하면 가역적입니다. 상태 및 이전에 심폐 이상반응을 경험한 자 IRR의 중증도 및 필요한 중재에 따라 맙테라의 투여를 일시적 또는 영구적으로 중단하십시오. 대부분의 경우, 증상이 완전히 해결되었을 때 비율을 50%(예: 100mg/h에서 50mg/h로)로 줄여 주입을 재개할 수 있습니다.
과민 반응 치료용 의약품, 예. 에피네프린(아드레날린), 항히스타민제 및 글루코코르티코이드가 맙테라 투여 중 알레르기 반응의 경우 즉시 사용할 수 있어야 합니다.
중등도 심부전(NYHA class III) 또는 중증의 조절되지 않는 심장 질환 환자에 대한 맙테라의 안전성에 대한 데이터는 없습니다. 맙테라로 치료받은 환자에서 협심증과 같은 기존의 심장허혈이 심방세동, 조동과 같은 증상을 보이는 것이 관찰되었으므로 심장질환의 병력이 있는 환자 및 과거력이 있는 환자에서 이전 반응 심폐 이상반응, 이 약 투여 전에 주입 반응으로 인한 심혈관 합병증의 위험을 고려해야 하며 투여 중 환자를 면밀히 모니터링해야 한다. 맙테라 주입.
다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증 환자의 IRR은 류마티스 관절염 환자에서 수행된 임상 연구에서 관찰된 것과 유사했습니다(섹션 4.8 참조).
심장 장애
협심증, 심방 조동 및 세동과 같은 심장 부정맥, 심부전 및/또는 심근경색증의 사례가 이 약을 투여받은 환자에서 발생했습니다. 따라서 심장 질환의 병력이 있는 환자는 면밀히 모니터링해야 합니다(위의 "주입 관련 반응" 참조).
감염
맙테라의 작용 기전과 B 세포가 정상적인 면역 반응을 유지하는 데 중요한 역할을 한다는 지식에 기초하여, 환자는 맙테라 치료 후 감염 위험이 증가합니다(섹션 5.1 참조). (섹션 4.8 참조) MabThera는 중증 활동성 감염(예: 결핵, 패혈증 및 기회 감염, 섹션 4.3 참조) 또는 심각한 면역 저하 환자(예: CD4 또는 CD8 값이 매우 낮은 경우)에게 투여해서는 안 됩니다. ). 의사는 재발성 또는 만성 감염의 병력이 있거나 환자가 다음과 같은 중증 감염에 걸리기 쉬운 기저 질환이 있는 환자에게 맙테라의 사용을 고려할 때 주의를 기울여야 합니다. 저감마글로불린혈증(섹션 4.8 참조). 맙테라 치료를 시작하기 전에 면역글로불린 수치를 측정하는 것이 좋습니다.
맙테라 치료 후 감염 징후 및 증상을 경험한 환자는 즉시 평가하고 적절하게 치료해야 합니다. 맙테라로 후속 치료 과정을 시작하기 전에 환자는 잠재적인 감염 위험에 대해 재평가되어야 합니다.
류마티스 관절염 및 전신성 홍반성 루푸스(SLE) 및 혈관염을 포함한 자가면역 질환의 치료를 위해 맙테라를 사용한 후 치명적인 진행성 다초점 백질뇌병증(PML)의 매우 드문 사례가 보고되었습니다.
B형 간염 감염
맙테라를 투여받은 류마티스 관절염, 다발혈관염을 동반한 육아종증, 현미경적 다발혈관염 환자에서 치명적인 결과를 포함한 B형 간염 재활성화 사례가 보고되었습니다.
B형 간염 바이러스(HBV)에 대한 스크리닝은 맙테라 치료를 시작하기 전에 모든 환자에서 수행되어야 하며 최소한 HBsAg 및 HBcAb 검사를 포함해야 합니다. 이러한 테스트는 현지 지침에 따라 다른 적절한 마커로 보완될 수 있습니다. 활동성 B형 간염 환자는 맙테라로 치료해서는 안 됩니다.B형 간염 혈청 검사가 양성인 환자(HBsAg 및 HBcAb 모두)는 간 전문의의 평가를 받아야 하며 B형 간염 재활성화를 방지하기 위해 현지 임상 표준에 따라 모니터링하고 추적해야 합니다.
늦은 발병 호중구 감소증
MabThera의 각 과정 전과 치료 중단 후 최대 6개월까지 그리고 감염 징후 또는 증상이 있는 경우 정기적으로 호중구를 측정하십시오(섹션 4.8 참조).
피부 반응
독성 표피 괴사(라이엘 증후군) 및 스티븐스-존슨 증후군과 같은 심각한 피부 반응이 보고되었으며 일부는 치명적인 결과를 초래했습니다(섹션 4.8 참조). 이러한 사건의 경우, 맙테라와의 관계가 의심되는 경우, 치료를 영구적으로 중단해야 합니다.
면제
의사는 맙테라 치료 전에 환자의 예방접종 상태를 검토하고 현행 예방접종 가이드라인을 따라야 하며, 맙테라 최초 투여 최소 4주 전에 예방접종을 완료해야 합니다.
맙테라 치료 후 생바이러스 백신 접종의 안전성에 대해서는 연구되지 않았으므로 맙테라 치료 중 또는 말초 B 세포 고갈 기간 동안 생바이러스 백신 접종을 권장하지 않는다.
맙테라로 치료받은 환자는 비생체 바이러스 백신을 접종받을 수 있다. 그러나 생바이러스가 아닌 백신에 대한 반응률은 감소될 수 있습니다. 무작위 연구에서 맙테라와 메토트렉세이트로 치료받은 류마티스 관절염 환자는 파상풍 부스터 항원에 대해 메토트렉세이트만 투여한 환자와 유사한 반응률(39% 대 42%)을 보였고 다당류 백신에 대한 반응률은 감소했습니다. MabThera 투여 6개월 후 투여 시 82%에서 최소 2개의 항-폐렴구균 항체 혈청형) 및 KLH 신생항원(47% 대 93%). 맙테라 치료 중 비생체 바이러스 백신 접종이 필요한 경우, 다음 맙테라 과정이 시작되기 최소 4주 전에 완료해야 합니다.
류마티스 관절염의 환경에서 "1년 동안 맙테라의 반복 치료의 글로벌 경험"에서, 항체 역가가 양성인 환자의 비율, 에스. 뉴모니애, 인플루엔자, 볼거리, 풍진, 수두 및 파상풍 독소는 일반적으로 기준선 비율과 유사했습니다.
류마티스 관절염 치료에 다른 DMARD의 병용/순차 사용
류마티스 관절염에 대한 적응증 및 용량에 명시된 것 이외의 항류마티스 요법과 맙테라의 병용은 권장되지 않습니다.
다른 DMARD(TNF 억제제 및 기타 생물학적 제제 포함)의 맙테라 이후 순차 사용의 안전성을 완전히 평가하기 위한 임상 시험의 데이터는 제한적입니다.(섹션 4.5 참조) 사용 가능한 데이터에 따르면 이러한 치료법을 사용할 때 임상적으로 관련된 감염 비율은 변하지 않습니다. 이전에 맙테라로 치료받은 환자에게 사용되었지만, 맙테라 치료 후 생물학적 제제 및/또는 DMARD를 사용하는 경우 감염 징후에 대해 환자를 면밀히 관찰해야 합니다.
신생물
면역 조절 약물은 암의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 류마티스 관절염 환자에 대한 맙테라의 제한된 경험(섹션 4.8 참조)에 따르면 현재 데이터는 악성 위험 증가를 시사하지 않는 것으로 보이지만 현재 고형 종양 발병 위험을 배제할 수는 없습니다.
04.5 다른 의약품과의 상호작용 및 기타 상호작용 형태
현재 MabThera와 가능한 약물 상호 작용에 대한 데이터가 제한적입니다.
CLL 환자에서 맙테라와의 병용은 플루다라빈 또는 사이클로포스파미드의 약동학에 영향을 미치지 않는 것으로 보입니다. 또한, 맙테라의 약동학에 대한 플루다라빈 및 시클로포스파미드의 명백한 효과는 없습니다.
메토트렉세이트와의 병용은 류마티스 관절염 환자에서 맙테라의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다.
항-마우스 또는 항-키메라 항체(HAMA/HACA)가 발생한 환자는 다른 진단 또는 치료 단일클론 항체로 치료할 때 알레르기 또는 과민 반응이 나타날 수 있습니다.
류마티스 관절염 환자에서 283명의 환자가 이후에 맙테라 이후 생물학적 DMARD 치료를 받았습니다. 이 환자들에서 맙테라 치료 중 임상적으로 관련된 감염의 비율은 생물학적 DMARD 치료 후 100 환자-년당 4.97개에 비해 100 환자-년당 6.01건이었습니다.
04.6 임신과 수유
남성과 여성의 피임
리툭시맙은 B 세포 결핍 환자에서 체류 시간이 길기 때문에 가임 여성은 치료 중 및 맙테라 치료 완료 후 최대 12개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
임신
IgG 면역글로불린은 태반 장벽을 통과하는 것으로 알려져 있습니다.
산모가 맙테라에 노출된 후 인간 유아의 B 세포 수준은 임상 시험에서 평가되지 않았습니다. 임산부를 대상으로 한 적절하고 잘 통제된 데이터는 없지만, 임신 중 맙테라에 노출된 산모에게서 태어난 영아에서 일시적인 B 세포 고갈 및 림프구감소증이 보고되었습니다. 동물 연구에서도 유사한 효과가 관찰되었습니다(섹션 5.3 참조). 이러한 이유로, 이 약은 잠재적인 위험보다 이점이 더 크지 않는 한 임산부에게 투여해서는 안 됩니다.
모유 수유
리툭시맙이 모유로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 그러나 모체의 IgG는 인간의 모유로 배설되고 리툭시맙은 수유 중인 원숭이의 젖에서 검출되었으므로 여성은 맙테라 치료 중 및 맙테라 치료 후 12개월 동안 모유 수유를 해서는 안 됩니다.
비옥
동물 연구에서는 생식 기관에 대한 리툭시맙의 유해한 영향이 없는 것으로 나타났습니다.
04.7 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향
맙테라가 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향에 대한 연구는 수행되지 않았지만, 현재까지 보고된 약리학적 활성 및 부작용에 따르면 맙테라가 기계를 운전하거나 운전하는 능력에 영향을 미치지 않거나 무시할 수 있을 정도입니다.
04.8 바람직하지 않은 영향
비호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병 경험자
안전 프로파일 요약
비호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병에 대한 맙테라의 전반적인 안전성 프로파일은 임상 시험 및 시판 후 감시에서 환자의 데이터를 기반으로 한다. 이 환자들은 맙테라 단독요법(유도 치료 또는 유도 후 유지 치료) 또는 화학요법과 함께 치료를 받았습니다.
맙테라를 투여받은 환자에서 가장 빈번하게 관찰된 약물 이상반응(ADR)은 첫 번째 주입 동안 대부분의 환자에서 발생한 IRR이었습니다. 주입 관련 증상의 발생률은 후속 주입 시 유의하게 감소하며 맙테라 8회 투여 후 1% 미만입니다.
감염성 사건(주로 박테리아 및 바이러스)은 임상 시험에서 치료받은 NHL 환자의 약 30-55%, 임상 시험에서 치료받은 CLL 환자의 약 30-50%에서 발생했습니다. 가장 빈번하게 보고되거나 관찰된 심각한 약물 이상반응은 다음과 같습니다.
• IRR(사이토카인 방출 증후군 및 종양 용해 증후군 포함), 섹션 4.4 참조.
• 감염, 섹션 4.4 참조.
• 심혈관 사건, 섹션 4.4 참조.
보고된 다른 심각한 ADR에는 B형 간염 재활성화 및 PML이 포함됩니다(섹션 4.4 참조).
표 형태의 이상 반응 목록
맙테라 단독요법 또는 화학요법과 병용요법으로 보고된 이상반응의 빈도는 표 1에 요약되어 있다. ≥ 1/100 ~
시판 후 감시 중에만 식별되고 빈도를 추정할 수 없는 ADR은 "알려지지 않음"에 나열됩니다.
표 1 단일요법/유지요법 또는 화학요법과 병용하여 맙테라로 치료받은 NHL 및 CLL 환자의 임상 시험 또는 시판 후 감시 기간 동안 보고된 이상반응
다음 용어는 임상 시험 중 이상 반응으로 보고되었습니다. 그러나 혈액학적 독성, 호중구 감소증 감염, 요로 감염, 감각 장애, 발열이 대조군과 비교하여 맙테라 투여군에서 유사하거나 더 낮은 발생률로 보고되었습니다.
IRR의 특징적인 징후와 증상은 임상 연구에서 환자의 50% 이상에서 보고되었으며 주로 첫 주입 동안, 일반적으로 처음 2시간 동안 관찰되었습니다. 이러한 증상은 주로 발열, 오한 및 뻣뻣함을 포함합니다. 다른 증상으로는 홍조, 혈관부종, 기관지 경련, 구토, 메스꺼움, 두드러기/발진, 피로, 두통, 인후 자극, 비염, 가려움증, 통증, 빈맥, 고혈압, 저혈압, 호흡곤란, 소화불량, 무력증 및 종양 용해 증후군의 증상이 있습니다. 심한 IRR(기관지 경련, 저혈압 등)이 사례의 최대 12%에서 발생했습니다. 일부 사례에서 보고된 추가 반응은 심근경색, 심방세동, 폐부종 및 급성 가역성 혈소판 감소증이었습니다. 협심증 또는 울혈성 심부전 또는 중증 심장병(심부전, 심근경색, 심방세동), 폐부종, 다기관부전, 종양 용해 증후군, 사이토카인 방출 증후군, 신부전 및 호흡과 같은 기존 심장 질환의 악화 더 낮거나 알 수 없는 빈도로 오류가 보고되었습니다. 주입 관련 증상의 발생률은 후속 주입과 함께 상당히 감소했으며
부작용 선택에 대한 설명
감염
맙테라는 환자의 약 70-80%에서 B 세포 고갈을 유도하지만, 이 사건은 소수의 환자에서만 혈청 면역글로불린 감소와 관련이 있습니다.
대상 포진과 같은 국소 칸디다 감염은 무작위 시험에서 MabThera 치료군에서 더 높은 발생률로 보고되었습니다. 맙테라 단독요법으로 치료받은 환자의 약 4%에서 심각한 감염이 보고되었습니다. 맙테라 2년 유지 치료 기간 동안 관찰에 비해 3등급 또는 4등급 감염을 포함한 모든 감염의 더 높은 비율이 관찰되었으며, 2년 치료 기간 동안 보고된 감염 측면에서 누적 독성은 없었다. 새로운, 재활성화 또는 악화된 다른 심각한 바이러스 감염이 맙테라로 치료하는 동안 보고되었으며 그 중 일부는 치명적이었습니다 대부분의 환자는 화학요법과 병용하거나 조혈모세포 이식의 일부로 맙테라를 투여 받았습니다. 헤르페스 바이러스(거대세포바이러스, 수두 대상포진 바이러스 및 단순 포진), JC 바이러스(진행성 다초점 백질뇌증(PML)) 및 C형 간염 바이러스에 의한 감염입니다. 치명적인 PML 사례도 임상 시험 중에 보고되었으며 발생했습니다. ti 질병 진행 및 재치료 후. B형 간염 재활성화 사례가 보고되었으며, 대부분은 세포독성 화학요법과 맙테라를 병용 투여받은 환자에서 발생했습니다. 재발성/불응성 CLL 환자에서 3/4등급 B형 간염 감염(재활성화 및 1차 감염)의 발생률은 R-FC에서 2% 대 FC에서 0%였습니다. 카포시 육종의 진행이 관찰되었습니다. 기존 카포시 육종 이러한 사례는 승인되지 않은 적응증에서 발생했으며 대부분의 환자는 HIV 양성이었습니다.
혈액학적 이상반응
맙테라를 4주 동안 단독 요법으로 사용한 임상 시험에서 소수의 환자에서 혈액학적 이상이 발생했으며 일반적으로 경미하고 가역적이었습니다. 중증(3/4등급) 호중구감소증은 환자의 4.2%, 빈혈 1.1%, 혈소판감소증 1.7%에서 보고되었습니다. 맙테라 2년 유지 치료 기간 동안 백혈구 감소증(5% 대 2%, 3/4등급) 및 호중구감소증(10% 대 4%, 등급 3/4)가 관찰에 비해 더 높은 발생률로 보고되었습니다. 혈소판 감소증의 발생률은 낮았습니다(
맙테라와 화학요법을 병용한 연구에서 치료 중, 3/4등급 백혈구 감소증(R-CHOP 88% 대 촙 79%, R-FC 23% 대 HR 12%), 호중구감소증(R-CVP 24% 대 CVP 14%; 알쨈 97% 대 촙 88%, R-FC 30% 대 이전에 치료받지 않은 CLL에서 HR 19%, 범혈구감소증(R-FC 3% 대 이전에 치료받지 않은 CLL에서 CF 1%)는 일반적으로 화학요법 단독과 비교할 때 더 높은 빈도로 보고되었습니다.
그러나, 맙테라와 화학요법으로 치료받은 환자에서 호중구감소증의 더 높은 발생률은 화학요법 단독으로 치료받은 환자에 비해 더 높은 감염 및 감염의 발생률과 관련이 없었습니다. R-FC 사용 시 호중구 감소증이 연장되거나(마지막 투여 후 24일과 42일 사이에 호중구 과립구 수가 1x109/l 미만으로 정의됨) 또는 늦게 발병하여(호중구 과립구 수가 42일 이후에 1x109/l 미만으로 정의됨) 발생했습니다. 이전에 장기간의 호중구감소증이 없었거나 42) 맙테라 및 CF 투여 후 회복된 환자에서 마지막 투여 후 보고된 빈혈 발생률의 차이는 없었다. MabThera의 마지막 주입 후 4주 이상 경과한 후 후기 호중구감소증이 발생한 사례가 일부 보고되었습니다. 1차 CLL 연구에서 Binet 병기 C의 환자는 HR군보다 R-FC군에서 더 많은 이상반응을 경험했습니다( RFC 83% 대 HR 71%). 재발성/불응성 CLL 연구에서 3/4등급 혈소판감소증이 RFC 그룹 환자의 11%, CF 그룹 환자의 9%에서 보고되었습니다.
발데스트롬 마크로글로불린혈증 환자에 대한 맙테라 연구에서 치료 시작 후 혈청 IgM 수치의 일시적인 증가가 관찰되었으며 이는 과점성 및 관련 증상과 관련될 수 있습니다. 개월.
심혈관계 이상반응
맙테라 단독 임상시험에서 심혈관계 반응은 저혈압 및 고혈압 환자의 18.8%에서 가장 빈번하게 보고된 사건으로 보고되었습니다. 주입 중 3등급 또는 4등급 부정맥(심실 및 심실상 빈맥 포함) 및 협심증 사례가 보고되었습니다. 유지 치료 동안 등급 3/4 심장 장애의 발생률은 치료받은 환자에서 비슷했습니다. 3등급 및 4등급 심장 부정맥, 특히 빈맥 및 심방 조동/세동과 같은 심실상 부정맥과 비교하여 맙테라로 치료받은 환자의 3%에서 심각한 이상 반응(심방 세동, 심근 경색, 좌심실 부전, 심근 허혈 포함)으로 보고되었습니다. CHOP군(3명, 1.5%)에 비해 RCHOP군(14명, 6.9%)에서 더 높았다. 이러한 모든 부정맥은 맙테라 주입과 관련하여 발생했거나 발열, 감염, 급성 심근경색증 또는 기존 호흡기 및 심혈관 질환과 같은 소인 상태와 관련이 있었습니다. 심부전, 심근 질환 및 관상 동맥 질환의 징후를 포함한 기타 3등급 및 4등급 심장 사건의 발생률. CLL에서, 1차 연구(4% R-FC, 3% FC)와 재발/불응성 연구(4% R-FC, 4% FC) 모두에서 3등급 또는 4등급 심장 질환의 전체 발생률이 낮았습니다. .
호흡기 체계
간질성 폐질환의 사례가 보고되었으며 일부는 치명적인 결과를 초래했습니다.
신경 병리학
치료 기간(최대 8주기 동안 R-CHOP으로 구성된 유도 요법 단계) 동안 R-CHOP로 치료받은 4명의 환자(2%)가 모두 심혈관 위험 인자를 갖고 있으며 치료 첫 번째 주기 동안 뇌혈관 혈전색전성 사고를 경험했습니다. 다른 혈전색전증의 발생빈도는 치료군 간에 차이가 없었고, CHOP군에서는 3명(1.5%)에서 뇌혈관질환이 관찰되었으며 모두 추적관찰 기간 동안 발생하였다. CLL, 1차 연구(4% R-FC, 4% FC)와 재발/불응성 연구(3% R-FC, 3% FC) 모두에서 3 또는 4등급 신경계 장애의 전체 발생률이 낮았습니다. .
후방 가역성 뇌병증 증후군(PRES)/후방 가역성 백질뇌병증 증후군(RPLS)의 사례가 보고되었습니다. 징후와 증상에는 관련 고혈압이 있거나 없는 시각 장애, 두통, 발작 및 정신 상태의 변화가 포함됩니다. PRES / RPLS 진단은 다음과 같은 확인이 필요합니다. 이미징 대뇌. 보고된 사례는 환자의 수반되는 질병 상태, 고혈압, 면역억제 요법 및/또는 화학요법을 포함하여 PRES/RPLS에 대한 위험 요소를 인식했습니다.
위장 장애
비호지킨 림프종 치료를 위해 맙테라를 투여받은 환자에서 일부 사례에서 사망에 이르는 위장관 천공이 관찰되었으며 대부분의 경우 맙테라를 화학요법과 함께 투여하였다.
IgG 수준
재발성/불응성 여포성 림프종 환자의 유지 치료에서 맙테라를 평가한 임상 연구에서, IgG 수치 중앙값은 정상 하한치(LLN) 미만이었습니다(
저감마글로불린혈증과 관련된 소수의 자발적 및 문헌 사례가 맙테라로 치료받은 소아 환자에서 일부 사례에서 심각하고 장기간 면역글로불린 대체 요법이 필요한 것으로 관찰되었습니다. 소아 환자에서 장기간 B 세포 고갈의 결과는 알려져 있지 않습니다.
피부 및 피하 조직 장애:
독성 표피 괴사(라이엘 증후군) 및 스티븐스-존슨 증후군(일부는 치명적인 결과를 초래함)의 사례가 매우 드물게 보고되었습니다.
환자 하위 집단 - MabThera 단독 요법
고령 환자(65세 이상):
모든 등급 및 등급 3/4 ADR의 발생률은 노인 환자와 젊은 환자에서 유사했습니다(
부피가 큰 질병
3/4등급 이상반응의 발생률은 큰 질환이 없는 환자보다 큰 질환이 있는 환자에서 더 높았습니다(25.6% 대 15.4%). 모든 등급 ADR의 발생률은 이 두 그룹에서 유사했습니다.
재치료
추가 맙테라 과정으로 재치료하는 동안 ADR을 보고한 환자의 비율은 초기 노출 동안 ADR을 보고한 환자의 비율과 유사했습니다(모든 등급 및 3/4 등급 ADR).
환자 하위 집단 - MabThera와 병용 요법
고령자(65세 이상)
혈액 및 림프계에서 3/4등급 이상반응의 발생률은 젊은 환자에 비해 노인 환자에서 더 높았다(
류마티스 관절염 경험자
안전 프로파일 요약
류마티스 관절염에 대한 맙테라의 전반적인 안전성 프로파일은 임상 시험에서 치료받은 환자의 데이터와 시판 후 조사를 기반으로 합니다.
중등도에서 중증의 류마티스 관절염 환자에 대한 맙테라의 안전성 프로파일은 아래 섹션에 요약되어 있습니다. 임상 연구에서 3,100명 이상의 환자가 최소 한 번의 치료 과정을 받았고 6개월에서 5년 이상의 기간 동안 추적되었습니다. 약 2400명의 환자가 2개 이상의 치료 과정을 받았고 1000명 이상의 환자가 5개 이상의 과정을 거쳤습니다. 시판 후 경험을 통해 수집된 안전성 정보는 맙테라의 임상 연구에서 이미 관찰된 예상되는 이상반응 프로파일을 반영합니다(섹션 4.4 참조).
환자들은 메토트렉세이트(10-25 mg/주)와 함께 2주 간격으로 맙테라의 1000 mg 용량을 2회 투여 받았습니다. MabThera 주입은 100mg의 methylprednisolone을 정맥내 주입한 후 투여되었습니다. 환자들은 또한 15일 동안 경구 프레드니손 치료를 받았습니다.
표 형태의 이상 반응 목록
이상반응은 표 2와 같다. 빈도는 매우 흔함(≥1/10), 흔함(≥1/100 ~
맙테라 복용으로 인한 것으로 생각되는 가장 빈번한 이상반응은 IRR이었다.
임상 시험에서 IRR의 총 발생률은 첫 번째 주입 시 23%였으며 이후 주입 시 감소했습니다.심각한 IRR은 드물고(환자의 0.5%) 초기 주기 동안 주로 발생했습니다.류마티스 관절염 임상에서 관찰된 이상반응 외에 맙테라로 수행된 연구에서 시판 후 경험 동안 진행성 다초점 백질뇌병증(PML) 및 혈청병 유사 반응이 보고되었습니다.
표 2 맙테라를 투여받은 류마티스 관절염 환자에서 발생한 임상시험 또는 시판 후 조사에서 보고된 이상반응 요약
반복되는 주기
반복적인 치료 과정은 첫 번째 노출 후 관찰된 것과 유사한 이상 반응 프로필과 관련이 있습니다. 맙테라에 처음 노출된 후 모든 이상반응의 비율은 처음 6개월 동안 가장 높았고 그 이후에는 감소했습니다. 이것은 주로 IRR(첫 번째 치료 중에 가장 자주 발생), 류마티스 관절염 및 감염의 악화의 경우였습니다. 이 모든 것은 치료 첫 6개월 동안 더 자주 발생했습니다.
주입 관련 반응
임상 시험에서 맙테라 치료 후 가장 빈번한 약물 부작용(ADR)은 IRR이었습니다(표 2 참조). 맙테라로 치료받은 3,189명의 환자 중 1,135명(36%)이 적어도 하나의 IRR을 가졌고, 733/3,189명(23%)의 환자가 첫 번째 맙테라 치료의 첫 번째 주입 후 IRR을 경험했습니다. IRR의 발생률은 후속 주입과 함께 감소합니다.임상 시험에서 환자의 1% 미만(17/3189)이 심각한 IRR을 경험했습니다. 임상 시험에서 CTC(Common Toxicity Criteria) 등급 4 IRR이 없었고 IRR로 인한 사망도 없었습니다. CTC 등급 3 사건 및 치료 중단으로 이어지는 IRR의 비율은 치료 과정 동안 감소했으며 주기 3 이후로는 드물었습니다. 정맥내 글루코코르티코이드 사전투여는 IRR의 발생률과 중증도를 유의하게 감소시켰습니다(섹션 4.2 및 4.4 참조) 시판 후 환경에서 치명적인 결과를 초래한 심각한 IRR 사례가 보고되었습니다.
"류마티스 관절염 환자에서 맙테라의 더 빠른 주입의 안전성을 평가하기 위해 고안된 연구에서, 연구된 첫 번째 주입 연구 중 또는 연구 후 24시간 이내에 심각한 IRR을 경험하지 않은 중등도에서 중증의 활동성 류마티스 관절염 환자에게 다음이 허용되었습니다. MabThera를 2시간 동안 정맥내 주입합니다. 류마티스 관절염에 대한 생물학적 요법에 대한 심각한 주입 반응의 병력이 있는 환자는 연구에 참여하지 않았습니다. IRR의 발생률, 유형 및 심각도는 과거 데이터와 일치했으며 심각한 IRR은 관찰되지 않았습니다.
부작용 선택에 대한 설명
감염
전체 감염 발생률은 MabThera 군에서 100 환자-년당 약 94건이었고 감염은 대부분 경증 내지 중등도였으며 주로 상기도 및 요로 감염을 포함하여 IV 항생제가 필요함 100년 중 4년 정도였습니다. 심각한 감염의 발생률은 맙테라를 반복 투여한 후에도 유의한 증가를 나타내지 않았습니다. 임상 시험에서 하기도 감염(폐렴 포함)이 보고되었으며 맙테라 그룹과 비교하여 맙테라 그룹에서 유사한 발생률을 보였습니다.
자가면역 질환의 치료를 위해 맙테라를 사용한 후 치명적인 결과를 초래하는 진행성 다초점 백질뇌병증의 사례가 보고되었습니다. 여기에는 류마티스 관절염 및 전신 홍반성 루푸스(SLE) 및 혈관염과 같은 적응증 외 자가면역 질환이 포함됩니다.
맙테라와 세포독성 화학요법을 병용한 비호지킨 림프종 환자에서 B형 간염 재활성화 사례가 보고되었습니다(비호지킨 림프종 참조). B형 간염 감염의 재활성화는 또한 맙테라를 투여받은 RA 환자에서 매우 드물게 보고되었습니다(섹션 4.4 참조).
심혈관계 이상반응
심각한 심장 반응은 "맙테라로 치료받은 환자에서 100 환자-년당 1.3건, 위약으로 치료받은 환자에서 100 환자-년당 1.3건의 발생률로 관찰되었습니다. 심장 반응(전부 또는 중증)이 있는 환자의 비율은 다양한 주기.
신경학적 사건
후방 가역성 뇌병증 증후군(PRES)/후방 가역성 백질뇌병증 증후군(RPLS)의 사례가 보고되었습니다. 징후와 증상에는 관련 고혈압이 있거나 없는 시각 장애, 두통, 발작 및 정신 상태 변화가 포함됩니다. PRES/RPLS의 진단은 뇌 영상을 통한 확인이 필요합니다. 설명된 사례에는 환자의 기저 질환, 고혈압, 면역억제 요법 및/또는 화학요법을 포함하여 PRES/RPLS에 대한 알려진 위험 요소가 있었습니다.
호중구감소증
맙테라 치료 후 호중구감소증 사례가 관찰되었으며, 대부분은 일시적이고 경미하거나 중간 정도의 강도였습니다. 호중구감소증은 맙테라 투여 후 수개월 후에 발생할 수 있습니다(섹션 4.4 참조).
위약 대조 임상 시험에서 맙테라로 치료받은 환자의 0.94%(13/382)와 위약으로 치료한 환자의 0.27%(2/731)에서 중증 호중구감소증이 발생했습니다.
심각하고 지속적인 후기 발병 호중구감소증을 포함한 호중구감소증 사건(일부는 치명적인 감염과 관련이 있음)이 시판 후 경험에서 드물게 보고되었습니다.
피부 및 피하 조직 장애
독성 표피 괴사(라이엘 증후군) 및 스티븐스-존슨 증후군(일부는 치명적인 결과를 초래함)의 사례가 매우 드물게 보고되었습니다.
실험실 이상
맙테라로 치료받은 류마티스 관절염 환자에서 저감마글로불린혈증(IgG 또는 IgM이 정상 하한선 미만)이 관찰되었습니다. 낮은 IgG 또는 IgM 수치에 따른 일반 또는 중증 감염의 비율은 증가하지 않았습니다(섹션 4.4 참조).
저감마글로불린혈증과 관련된 소수의 자발적 및 문헌 사례가 맙테라로 치료받은 소아 환자에서 일부 사례에서 심각하고 장기간 면역글로불린 대체 요법이 필요한 것으로 관찰되었습니다. 소아 환자에서 장기간 B 세포 고갈의 결과는 알려져 있지 않습니다.
다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증 경험
다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증에 대한 임상 연구에서 99명의 환자가 맙테라(375mg/m2, 4주 동안 매주 1회) 및 글루코코르티코이드(섹션 5.1 참조)로 치료를 받았습니다.
표 형태의 이상 반응 목록
표 3에 나열된 ADR은 발생률과 함께 발생한 모든 이상 반응을 나타냅니다. ≥ MabThera 그룹의 5%.
표 3: 다음에서 발생하는 약물 이상반응 ≥ 6개월간의 중추 임상 연구에서 맙테라를 투여받은 환자의 5%와 비교군보다 더 높은 빈도로 투여되었습니다.
약물 부작용 선택
주입 관련 반응
다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증을 언급하는 임상 연구의 IRR은 주입 후 24시간 이내에 발생하는 모든 이상반응으로 정의되었으며, 안전성 모집단에서 조사자가 주입과 관련된 것으로 간주했습니다. 99명의 환자가 맙테라로 치료를 받았고 12%가 최소 한 번의 IRR을 경험했습니다. 모든 IRR은 CTC에 따라 1등급 또는 2등급이었습니다. 가장 흔한 IRR은 사이토카인 방출 증후군, 안면 홍조, 인후 자극 및 떨림을 포함했습니다. MabThera를 정맥내 글루코코르티코이드와 함께 투여하여 이러한 사건의 발생률 및 중증도를 감소시킬 수 있습니다.
감염
맙테라로 치료받은 99명의 환자에서 전체 감염률은 6개월 1차 평가변수에서 환자-년 100명당 약 237명(95% CI 197-285)이었습니다. 감염은 주로 경증에서 중등도였으며 주로 호흡기 감염이었습니다. 요로, 대상포진 및 요로 감염 심각한 감염의 비율은 환자-년 100명당 약 25명이었고 MabThera 그룹에서 가장 빈번하게 보고된 심각한 감염은 폐렴이었고 빈도는 4%였습니다.
신생물
다발혈관염을 동반한 육아종증과 현미경적 다발혈관염을 언급한 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자에서 악성종양의 발생률은 공동연구 종료일(마지막 환자가 추적관찰 기간을 완료한 시점)에 환자-년 100명당 2.00건이었다. 표준화된 발병률에 기초하여, 악성 종양의 발병률은 이전에 ANCA 관련 혈관염 환자에서 보고된 것과 유사한 것으로 보입니다.
심혈관계 이상반응
6개월 1차 평가변수에서 100명의 환자-년당 약 273건의 심장 사건이 발생했습니다(95% CI 149-470).심각한 심장 사건 발생률은 100명의 환자-년당 2.2건(95% CI 3-15)이었습니다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 빈맥(4%)과 심방세동(3%)이었다(섹션 4.4 참조).
B형 간염의 재활성화
시판 후 환경에서 맙테라로 치료받은 다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증 환자에서 소수의 B형 간염 재활성화 사례가 보고되었으며 일부는 치명적인 결과를 초래했습니다.
신경학적 사건
후방 가역성 뇌병증 증후군(PRES)/후방 가역성 백질뇌병증 증후군(RPLS)의 사례가 보고되었습니다. 징후와 증상에는 관련 고혈압이 있거나 없는 시각 장애, 두통, 발작 및 정신 상태 변화가 포함됩니다. PRES/RPLS의 진단은 뇌 영상을 통한 확인이 필요합니다. 설명된 사례에는 환자의 기저 질환, 고혈압, 면역억제 요법 및/또는 화학요법을 포함하여 PRES/RPLS에 대한 알려진 위험 요소가 있었습니다.
저감마글로불린혈증
맙테라로 치료받은 다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증 환자에서 저감마글로불린혈증(정상 하한치 미만의 IgA, IgG 또는 IgM)이 관찰되었습니다. 6개월 간의 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 활성 대조 비열등성 연구에서 MabThera 그룹의 기준 면역글로불린 수치가 정상인 환자의 27%, 58% 및 51%가 낮은 IgA 수치를 보였습니다. IgG 및 IgM은 각각 25%, 50% 및 46%의 사이클로포스파미드 그룹과 비교됩니다. IgA, IgG 또는 IgM 수치가 낮은 환자에서 전반적인 감염 또는 심각한 감염의 증가된 비율은 관찰되지 않았습니다.
호중구감소증
다기관, 무작위, 이중 맹검, 능동 대조 비열등성 연구에서 다기관, 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증에 대한 맙테라의 연구에서, 맙테라 그룹(단일 주기) 환자의 24% 및 사이클로포스파미드 그룹 환자의 23% CTC 등급 3 이상의 호중구 감소증이 발병했습니다. 호중구감소증은 맙테라로 치료받은 환자에서 관찰된 심각한 감염 증가와 관련이 없었습니다. 다발성 혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증 환자에서 호중구감소증의 발병에 대한 맙테라의 여러 과정의 효과는 임상 연구에서 연구되지 않았습니다.
피부 및 피하 조직의 장애
독성 표피 괴사(라이엘 증후군) 및 스티븐스-존슨 증후군(일부는 치명적인 결과를 초래함)의 에피소드가 매우 드물게 보고되었습니다.
의심되는 이상반응 보고
의약품 허가 후 발생하는 이상반응 의심사례 보고는 의약품의 유익성/위해성 균형을 지속적으로 모니터링할 수 있어 중요하며, 의료전문가는 의심되는 이상반응이 있을 경우 국가 보고 시스템을 통해 신고해야 합니다.
04.9 과다 복용
맙테라의 정맥내 제형에 대해 승인된 것보다 더 높은 용량을 사용한 인간 임상 시험의 경험은 제한적입니다. 현재까지 인간에서 테스트된 맙테라의 최고 정맥내 투여량은 5000 mg(2250 mg/m2)이며, 용량 증량 연구에서 만성 림프구성 백혈병 환자. 더 이상의 안전 징후는 확인되지 않았습니다.
과량투여를 경험한 환자는 즉시 투여를 중지하고 면밀히 모니터링해야 한다 시판 후 5건의 맙테라 과량투여가 보고되었다 이 중 3건은 이상반응이 보고되지 않았다 보고된 2건의 이상반응은 유사한 증상이었다 - 독감 1.8g 용량의 리툭시맙 및 2g 용량의 리툭시맙으로 치명적인 결과를 초래하는 호흡 부전.
05.0 약리학적 특성
05.1 약력학적 성질
약물치료군: 항종양제, 단일클론항체, ATC 코드: L01X C02 리툭시맙은 pre-B 및 성숙한 B 세포에서 발견되는 비당화 인단백질인 CD20 막관통 항원에 특이적으로 결합합니다. 항원은 전체 B의 95% 이상에서 발현됩니다. -세포 비호지킨 림프종(NHL).
CD20은 정상 및 신생물 B 세포에서 발견되지만 조혈 줄기 세포, pro-B 세포, 정상 형질 세포 또는 기타 정상 조직에서는 발견되지 않습니다. 항원은 항체 결합 후 내재화되지 않고 세포 표면에서 전파되지 않습니다 CD20은 유리 항원으로 혈액에서 순환하지 않으므로 항체 결합과 경쟁하지 않습니다 리툭시맙의 Fab 도메인은 B 림프구의 CD20 항원에 결합합니다 Fc 도메인은 B 세포의 용해를 일으키는 목적으로 면역 시스템의 효과기 기능을 활성화할 수 있습니다 효과기 매개 세포 용해의 가능한 메커니즘은 C1q에 대한 결합을 통한 보체 의존성 세포독성(CDC) 및 항체 의존성 세포독성(ADCC)을 포함합니다. ) 과립구, 대식세포 및 NK 세포의 표면에 있는 하나 이상의 Fcγ 수용체에 의해 매개됨 B 림프구의 CD20 항원에 대한 리툭시맙의 결합은 또한 세포자멸사에 의한 세포 사멸을 유도하는 것으로 나타났습니다.
맙테라의 첫 번째 용량 투여 후 말초 B 세포 수가 정상 이하로 떨어졌습니다. 혈액암 치료를 받은 환자에서 B 세포 회복은 치료 후 6개월 이내에 시작되고 일반적으로 치료 완료 후 12개월 이내에 정상 수준으로 돌아갑니다. 요법). 류마티스 관절염 환자에서 맙테라 1000mg을 14일 간격으로 2회 주입한 후 말초혈액 B 세포의 즉각적인 고갈이 관찰되었습니다. 말초 B 세포 수는 24주차부터 증가하기 시작하고 대부분의 환자에서 40주차부터 회복 징후가 나타납니다.
단독으로 투여하고 메토트렉세이트와 병용 투여하는 경우. 소수의 환자에서 맙테라의 마지막 투여 후 2년 이상 장기간 말초 B 세포 고갈을 경험했습니다. 까지 대부분의 환자 시점 6 개월. 대부분의 환자(81%)는 12개월 이내에 카운트 > 10 cells/μl로 B 세포 재구성의 징후를 보여 18개월까지 환자의 87%에 도달했습니다.
비호지킨 림프종 및 만성 림프구성 백혈병에 대한 임상 경험
여포성 림프종
단독 요법
초기 치료, 매주 4회 투여
중추 연구에서 재발성 또는 내화학성 저등급 또는 여포성 B세포 NHL 환자 166명에게 맙테라 375mg/m2를 4주 동안 매주 1회 정맥 주입했습니다. "에 따라 평가된 모집단의 전체 반응(ORR) 비율분석을 치료하려는 의도 (ITT)는 48%(95% CI 41% - 56%)였으며 완전 반응(CR)은 6%, 부분 반응(PR)은 42%였습니다. 반응하는 환자에 대한 진행까지의 중간 시간(TTP) 예측은 13.0개월이었습니다.하위 그룹 분석에서 ORR은 IWF 조직학적 하위 유형 A(58% 대 12%)에 비해 IWF 조직학적 하위 유형 B, C 및 D를 가진 환자에서 더 높았고, 병변 직경이 7 cm 더 큰 환자에서(53% 대 38%) ) 및 화학 감수성 재발 환자 대 화학 내성 재발 환자 (반응 기간으로 정의됨)
이전에 자가 골수 이식(ABMT)으로 치료받은 환자의 ORR은 이전에 ABMT로 치료를 받은 적이 없는 환자의 경우 43%에 비해 78%였습니다. 연령, 성별, 림프종의 정도, 초기 진단, 부피가 큰 질병의 유무, 정상 또는 상승된 LDH , 림프절외 질환의 존재는 MabThera에 대한 반응에 통계적으로 유의한 영향을 미치지 않았습니다(Fisher's exact test) 반응률과 골수 침범 사이에는 통계적으로 유의한 상관관계가 확인되었습니다 골수 침범이 있는 환자의 40%가 반응한 반면 환자의 59%가 반응했습니다 골수 침범이 없는 경우(p = 0.0186) 이 발견은 조직학적 유형, 기준선 bcl-2 양성, 마지막 화학요법에 대한 내성과 같은 요인이 예후 인자로 확인된 소위 "단계적 로지스틱 회귀" 분석에 의해 뒷받침되지 않았습니다. 그리고 부피가 큰 질병.
초기 치료, 매주 8회 투여
다기관, 단일군 연구에서 재발성 또는 내화학성, 저등급 또는 여포성 B세포 NHL 환자 37명에게 맙테라 375mg/m2를 8회 용량 동안 매주 정맥내 주입했습니다. ORR은 57%(95% 신뢰 구간(CI): 41% - 73%; CR 14%, PR 43%)였으며 응답자의 TTP 예측 중앙값은 19.4개월(범위 5.3~38.9개월)이었습니다.
초기 치료, 부피가 큰 질병, 매주 4회 투여
3개 연구의 데이터 풀에서 39명의 재발성 또는 화학저항성 NHL, 부피가 큰 질환(단일 병변 직경 ≥ 10cm), 저등급 또는 여포성 B 세포 질환이 있는 환자에게 4회 동안 맙테라 375 mg/m2를 매주 정맥내 주입했습니다. 복용량. ORR은 36%(95% CI 21% - 51%, CR 3%, PR 33%)였으며 반응 환자의 TTP 중앙값은 9.6개월(범위 4.5 - 26.8개월)이었습니다.
재치료, 매주 4회 투여
다기관, 단일군 연구에서, 이전에 맙테라 치료 과정에서 객관적인 임상 반응을 달성한 재발성 또는 화학저항성 저등급 또는 여포성 B세포 NHL 환자 58명을 대상으로 맙테라 375 mg/m2로 재치료를 받았습니다. 4회분 동안 매주 정맥내 주입. 이 환자 중 3명은 등록 전에 2개의 MabThera 과정을 받았으므로 연구에서 세 번째 과정을 받았습니다. 2명의 환자가 연구에서 두 번 재치료되었습니다. 연구에서 60회의 재치료에 대해 ORR은 38%(95% CI 26% - 51%; 10% CR, 28% PR)였으며 반응 환자의 TTP 예측 중앙값은 17.8개월(범위 5, 4-26.6)이었습니다. . 이 데이터는 MabThera의 첫 번째 과정(12.4개월) 후에 얻은 TTP보다 우수합니다.
화학 요법과 함께 초기 치료
무작위 공개 임상 연구에서 이전에 치료를 받지 않은 여포성 림프종 환자 총 322명이 CVP 화학요법(사이클로포스파미드 750mg/m2, 빈크리스틴 1.4mg/m2, 1일차 최대 2mg, 프레드니솔론) 중 하나에 무작위 배정되었습니다. 40 mg/m2/day 1-5) 8주기 동안 3주마다 또는 MabThera 375 mg/m2와 CVP(R-CVP) 조합.
MabThera는 각 치료 주기의 첫날에 투여되었습니다. 총 321명의 환자(162 R-CVP, 159 CVP)가 치료를 받았고 효능에 대해 분석되었습니다. 환자의 중앙 추적관찰 기간은 53개월이었습니다. R-CVP는 1차 평가변수, 즉 치료 실패까지의 시간(27개월 대 6.6개월, p
전체 생존에서 치료군 간의 차이는 유의한 임상적 차이를 보였다(p = 0.029, 중심으로 계층화된 로그 순위 검정): 53개월 생존율은 R군 환자의 경우 80.9%였고 CVP는 환자의 경우 71.1% CVP 그룹에서
맙테라를 비 CVP 화학요법(CHOP, MCP, CHVP/인터페론-α)과 함께 사용한 다른 3건의 무작위 시험 결과에서도 반응률, 시간 의존적 매개변수 및 전체 생존에서 상당한 개선이 나타났습니다. 네 가지 연구 모두에서 가장 중요한 결과가 표 4에 요약되어 있습니다.
표 4 여포성 림프종에서 다양한 화학요법 요법과 함께 MabThera의 이점을 평가한 4건의 무작위 3상 임상 시험의 주요 결과 요약.
EFS - 이벤트 없는 생존
TTP - 진행 또는 사망까지의 시간
PFS - 무진행 생존
TTF - 치료 실패까지의 시간
OS 백분율 - 분석 당시의 생존율
유지 요법
이전에 치료되지 않은 여포성 림프종
전향적, 공개, 국제, 다기관, 3상 연구에서 이전에 치료를 받은 적이 없는 진행성 여포성 림프종 환자 1193명이 R-CHOP(n = 881), R-CVP(n = 268) 또는 R-FCM(n = 44), 조사자의 선택에 기초함. 총 1078명의 환자가 유도 요법에 반응했으며 이 중 1018명은 맙테라 유지(n = 505) 또는 관찰(n = 513)에 무작위 배정되었습니다. 두 치료 그룹은 기준선 특성 및 질병 상태와 관련하여 균형이 잘 잡혀 있습니다. 맙테라를 사용한 유지 치료는 질병이 진행될 때까지 2개월마다 또는 최대 2년 동안 375mg/m2 체표면적의 용량으로 투여된 맙테라의 단일 주입으로 구성되었습니다.
무작위 배정으로부터 25개월의 중앙 관찰 시간 후, 맙테라를 사용한 유지 요법은 이전에 치료를 받은 적이 없는 여포성 림프종 환자의 관찰과 비교할 때 연구자가 평가한 무진행 생존(PFS)의 1차 평가변수에서 임상적으로 관련되고 통계적으로 유의한 개선을 보였습니다. (표 5).
맙테라 유지 치료의 상당한 이점은 2차 평가변수 무사건 생존(EFS), 다음 항림프종 치료까지의 시간(TNLT), 다음 화학요법까지의 시간(TNCT) 및 전체 반응률(ORR)에서도 관찰되었습니다(표 5). . 1차 분석 결과는 더 긴 추적 관찰(중앙값 관찰 시간: 48개월 및 73개월)로 확인되었으며, 업데이트된 결과를 표 5에 추가하여 추적 관찰 기간 25, 48 및 48의 비교를 보여줍니다. 73개월.
표 5 유지 단계: MabThera와 MabThera의 효능 결과 요약 중앙관찰시간 73개월 후 관찰
* 유지보수/관찰 종료 시; # 카이제곱 검정의 p-값.
주요 값은 73개월의 중간 관찰 시간에 해당하고, 괄호 안의 이탤릭체 값은 48개월의 중간 관찰 시간에 해당하고, 괄호 안의 값은 25개월(1차 분석).
PFS: 무진행 생존; EFS: 무사건 생존; OS: 전체 생존; TNLT: 다음 항림프종 치료까지의 시간; TNCT: 다음 화학요법 치료까지의 시간; ORR: 전체 응답률: NR: 임상 마감 시간에 도달할 수 없음: OR: 승산비.
MabThera를 사용한 유지 요법은 성별(남성, 여성), 연령(= 60세), FLIPI 점수(= 3), 유도 요법(R-CHOP, R-CVP 또는 R-FCM)과 상관없이 테스트된 모든 하위 그룹에서 일관된 이점을 제공했습니다. 유도 요법(CR, CRu 또는 PR)에 대한 반응의 질. 유지 치료의 이점에 대한 탐색적 분석은 고령 환자(70세 이상)에서 덜 두드러진 효과를 나타내었지만 표본 크기는 작았습니다.
재발성/불응성 여포성 림프종
전향적, 공개, 국제, 다기관, 3상 연구에서 재발성/내성 여포성 림프종 환자 465명이 CHOP(시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론; n = 231)를 사용한 유도 요법의 첫 번째 단계에서 무작위 배정되었습니다. o 맙테라 플러스 CHOP(R-CHOP, n = 234). 두 치료 그룹은 기준선 특성 및 질병 상태와 관련하여 균형이 잘 잡혀 있습니다. 유도 요법 후 완전 또는 부분 관해를 달성한 총 334명의 환자가 맙테라 유지 요법(n = 167) 또는 관찰(n = 167)의 2단계로 무작위 배정되었습니다. MabThera를 사용한 유지 치료는 질병이 진행될 때까지 또는 최대 2년 동안 매 3개월마다 투여되는 375mg/m2 체표면적의 MabThera를 단일 주입하는 것으로 구성되었습니다.
최종 효능 분석은 연구의 두 부분 모두에서 무작위로 배정된 모든 환자를 포함했습니다.유도 단계에서 무작위 배정된 환자에 대해 31개월의 중앙 관찰 시간 후, R-CHOP는 림프종 환자의 예후를 유의하게 개선했습니다. CHOP(표 6 참조).
표 6 유도 단계: R-CHOP와 비교한 CHOP의 효능 결과 목록(중앙값 관찰 시간 31개월).
1) 추정치는 상대 위험도를 사용하여 계산되었습니다.
2) 조사자가 평가한 최신 종양 반응. "반응"에 대한 "일차" 통계 테스트는 CR 대 PR 대 무반응의 경향 테스트였습니다(p
약어: NA, 이용 불가; ORR: 전체 응답의 백분율; CR: 완전한 답변; PR: 부분 응답.
연구의 유지 단계로 무작위 배정된 환자의 경우 관찰 시간 중앙값은 무작위 배정에서 유지 관리까지 28개월이었습니다.MabThera를 사용한 유지 치료는 관찰 단독과 비교할 때 1차 평가변수인 PFS(유지 관리에서 재발, 질병 진행 또는 사망까지의 시간)에서 임상적으로 관련성이 있고 통계적으로 유의한 개선을 가져왔습니다.
표 7 유지 단계: 관찰에 대한 맙테라 효능 결과 목록(중앙값 관찰 시간 28개월).
NR: 도달하지 않음; a: CR을 달성한 환자에게만 적용됩니다.
유도 요법(CHOP 또는 R-CHOP) 또는 유도 치료에 대한 반응의 질(CR 또는 PR)에 관계없이 분석된 모든 하위군에서 맙테라 유지 치료의 이점이 확인되었습니다(표 7). MabThera를 사용한 유지 치료는 CHOP를 사용한 유도 요법에 반응한 환자에서 PFS 중앙값을 유의하게 연장했습니다(PFS 중앙값 37.5개월 대 11.6개월, p
미만성 거대 B 세포 비호지킨 림프종
무작위, 공개 라벨 연구에서, 미만성 거대 B 세포 림프종이 있는 이전에 치료를 받지 않은 총 399명의 노인 환자(60세에서 80세)가 표준 CHOP 화학요법(사이클로포스파미드 750mg/m2, 독소루비신 50mg/m2, vincristine 1.4 mg/m2를 1일차에 최대 2mg으로 투여하고 prednisolone 40mg/m2/day를 1-5일차에 3주마다 8주기 동안 투여하거나 MabThera 375mg/m2를 CHOP(R -촙).
MabThera는 치료 주기의 첫날에 투여되었습니다.
유효성 데이터의 최종 분석은 모든 무작위 환자(197 CHOP, 202 R-CHOP)를 포함하고 약 31개월의 중앙 추적 기간을 제시했습니다.두 치료 그룹은 기준선에서의 질병 특성 및 상태에 대해 균형이 잘 잡혀 있습니다. 최종 분석은 R-CHOP 치료가 무사건 생존 기간(일차 효능 매개변수, 사건은 사망, 재발 또는 정보종의 진행, 또는 새로운 항바이러스제로 전환)의 기간에서 임상적으로 관련되고 통계적으로 유의한 개선과 관련이 있음을 확인했습니다. -림프종 치료) (p = 0.0001). 무사건 생존 기간의 중앙값 추정치는 R-CHOP 치료군에서 35개월인 반면 CHOP군에서는 13개월로, 위험도가 41% 감소했습니다. 24개월에 전체 생존 추정치는 R-CHOP군에서 68.2%, CHOP군에서 57.4%였습니다. 중앙값 60개월의 추적 관찰 기간에서 수행된 전체 생존 기간의 후속 분석에서 CHOP보다 R-CHOP 치료의 이점이 확인되었으며(p = 0.0071), 32%의 위험 감소를 나타냅니다.
모든 2차 매개변수(반응률, 무진행 생존, 무병 생존, 반응 기간)의 분석은 CHOP와 비교하여 R-CHOP 치료의 효능을 확인했습니다. 8주기 후 완전한 반응률은 R-CHOP군에서 76.2%, CHOP군에서 62.4%였다(p=0.0028). 질병 진행 위험은 46%, 재발 위험은 51% 감소했습니다.
모든 환자 하위 그룹(성별, 연령, 연령 조정 IPI, 앤아버 병기, ECOG, β2-마이크로글로불린, LDH, 알부민, B 증상, 부피가 큰 질병, 결절외 부위, 골수 침범), 위험 비율 무사건 생존 및 전체 생존(CHOP와 비교한 RCHOP)은 각각 0.83 및 0.95 미만이었습니다. R-CHOP는 연령 조정 IPI에 따른 고위험군 및 저위험군 환자 모두에서 개선된 예후와 관련이 있었습니다.
임상 실험실 데이터
HAMA(Human Antibody to Mouse) 검사를 받은 67명의 환자는 반응이 없었고, HACA 검사를 받은 356명의 환자 중 1.1%(4명의 환자)가 양성 반응을 보였다.
만성 림프구성 백혈병
2건의 무작위 공개 공개 연구에서, 이전에 치료를 받지 않은 CLL 환자 총 817명과 재발성/불응성 CLL 환자 552명이 무작위 배정되어 매 1회마다 CF 화학요법(플루다라빈 25mg/m2, 사이클로포스파미드 250mg/m2, 1-3일차)을 받았습니다. 6주기 동안 4주 또는 FC(R-FC)와 함께 MabThera. 맙테라는 첫 번째 주기 동안 375 mg/m2의 투여량으로, 화학요법 하루 전, 각 후속 치료 주기의 1일째에 500 mg/m2의 투여량으로 투여되었습니다. 환자가 이전에 단일클론 항체로 치료를 받았거나 플루다라빈 또는 모든 뉴클레오시드 유사체에 대해 불응성(최소 6개월 동안 부분 관해를 달성하지 못한 것으로 정의됨)인 경우 재발/불응성 CLL 연구에서 제외되었습니다. 1차 연구(표 8a 및 표 8b)의 경우 총 810명의 환자(403 R-FC, 407 FC) 및 재발/불응성 연구(표 9)의 경우 552명의 환자(276 R-FC, 276 FC), 효능에 대해 분석했습니다.
1차 연구에서 관찰 시간 중앙값 48.1개월 후 무진행생존(PFS)의 중앙값은 R-FC 그룹에서 55개월, FC 그룹에서 33개월이었습니다(p
전체 생존 분석은 CF 화학요법 단독에 비해 RFC 치료의 상당한 이점을 입증했습니다(p = 0.0319, log-rank test)(표 8a) PFS 이점은 기준선 질병 위험에 따라 분석된 대부분의 환자 하위 그룹에서 일관되게 관찰되었습니다(특히 Binet AC 단계 ) (표 8b).
표 8a 만성 림프구성 백혈병의 1차 치료
MabThera plus HR vs. MabThera의 효능 결과 설명 HR 단독 - 관찰 시간 중앙값 48.1개월.
카이-제곱 검정에 따라 분석된 응답 백분율 및 CR 백분율. NR: 도달하지 않음; n.a .: 해당 사항 없음.
*: CR, nPR, PR을 획득한 환자에게만 적용됩니다.
**: CR을 달성한 환자에게만 적용됩니다.
표 8b 만성 림프구성 백혈병의 1차 치료 비네 병기(ITT)에 따른 무진행 생존 위험 비율 - 48.1개월 중앙 관찰 기간
CI: 신뢰 구간
재발/불응성 연구에서 무진행 생존 중앙값(1차 평가변수)은 R-FC 그룹에서 30.6개월, FC 그룹에서 20.6개월이었습니다(p = 0.0002, 로그 순위 테스트).
PFS 이점은 기준선 질병 위험도에 의해 분석된 거의 모든 환자 하위 그룹에서 관찰되었습니다. 전체 생존의 경미하지만 유의미하지 않은 개선이 FC 부문과 비교하여 R-FC 부문에서 보고되었습니다.
표 9 재발성/불응성 만성 림프구성 백혈병의 치료 - MabThera + HR 대 HR 단독의 효능 결과 설명(관찰 시간 중앙값 25.3개월)
카이-제곱 검정에 따라 분석된 응답 백분율 및 CR 백분율.
*: CR, nPR, PR을 획득한 환자에게만 적용됩니다. NR = 도달하지 않음; 해당 사항 없음 = 해당되지 않습니다.
**: CR을 달성한 환자에게만 적용됩니다.
또한 이전에 치료를 받지 않았거나 CLL/불응성이 있는 재발 환자의 치료를 위해 다른 화학요법 요법(CHOP, FCM, PC, PCM, 벤다무스틴 및 클라드리빈 포함)과 함께 맙테라를 사용한 다른 지원 연구의 결과는 "높은 비율"을 보여주었습니다. 독성(특히 골수독성)이 약간 더 높지만 PFS의 백분율 측면에서 이점이 있는 글로벌 반응의 비율. 이러한 연구는 모든 화학요법과 함께 맙테라의 사용을 지지합니다.
맙테라로 사전 치료를 받은 약 180명의 환자로부터 얻은 데이터는 임상적 이점(CR 포함)을 입증했으며 맙테라로의 재치료를 뒷받침합니다.
소아 인구
유럽의약품청(European Medicines Agency)은 여포성 림프종 및 만성 림프구성 백혈병에 있는 소아 인구의 모든 하위 집합에 대한 연구 결과를 맙테라에 제출할 의무를 포기했습니다. 소아 사용에 대한 정보는 섹션 4.2를 참조하십시오.
류마티스관절염 임상경험
TNF 억제제에 대한 부적절한 반응을 보이는 환자에서 류마티스 관절염의 증상 및 징후를 완화하는 데 있어 맙테라의 효능과 안전성은 중추, 무작위, 대조, 이중 맹검, 다기관 연구(연구 1)에서 입증되었습니다.
연구 1은 하나 이상의 TNF 억제제 약물에 대한 부적절한 반응 또는 불내성을 가진 517명의 환자를 평가했습니다. 적격 환자는 "미국 류마티스 학회(ACR) 기준에 따라 진단된 활동성 류마티스 관절염"이 있었습니다. MabThera는 2회 i.v. 주입으로 투여되었습니다. 15일 간격으로 구분됩니다. 환자들은 MTX와 함께 MabThera 또는 위약을 2 x 1000mg 정맥내 주입했습니다. 모든 환자는 첫 번째 주입 후 2-7일에 60mg의 프레드니솔론을 경구 투여하고 8-14일에 30mg을 경구 투여했습니다. 1차 평가변수는 24주차에 ACR20 반응을 달성한 환자의 비율이었다. 환자들은 56주차와 104주차에 방사선학적 평가를 포함한 장기 목표를 위해 24주 이상 추적 관찰했다. 이 기간 동안 "환자의 81%는 원래 위약 그룹에서 "공개 라벨" 프로토콜 확장 연구의 일환으로 24주에서 56주 사이에 MabThera를 받았습니다.
병기 관절염 환자를 대상으로 한 맙테라 연구 일찍 (이전에 메토트렉세이트로 치료받은 적이 없는 환자와 메토트렉세이트에 부적절한 반응을 보였지만 아직 TNF-알파 억제제로 치료하지 않은 환자) 1차 평가변수를 충족했습니다. 맙테라를 사용한 장기 치료, 특히 암 또는 PML 발병 위험과 관련하여 안전성 데이터가 불충분하기 때문에 맙테라는 이러한 환자에 대해 표시되지 않습니다.
질병 활동 결과
맙테라와 메토트렉세이트 병용요법은 메토트렉세이트 단독 치료 환자에 비해 ACR 반응에서 최소 20% 개선을 달성한 환자의 비율을 유의하게 증가시켰다(표 10). 모든 중추 연구에서 치료 이점은 연령, 성별, 체표면적, 인종, 이전 치료 횟수 또는 질병 상태에 관계없이 환자에서 유사했습니다.
ACR 반응의 모든 개별 구성요소(통증 및 부종 관절 수, 환자 및 의사의 전체 평가, 장애 지수(HAQ), 통증 및 C 반응성 단백질(mg/dl))에서 임상 및 통계적으로 유의미한 개선도 관찰되었습니다.
표 10 연구 1 1차 평가변수(ITT 모집단)에서의 임상 반응 결과.
† 24주차 결과
위약 + MTX al과의 상당한 차이 시점 기본: *** p ≤ 0.0001
맙테라와 메토트렉세이트를 병용 투여한 환자는 DAS28이 유의하게 더 크게 감소했습니다(질병 활동 점수) 메토트렉세이트 단독 치료 환자와 비교(표 9). 마찬가지로 모든 연구에서 EULAR 응답(류머티즘에 반대하는 유럽 연합) 우수에서 중등도는 메토트렉세이트 단독으로 치료한 환자보다 맙테라와 메토트렉세이트로 치료한 환자가 유의하게 더 많았습니다(표 10).
방사선학적 반응
구조적 관절 손상은 방사선학적으로 확인되어 mTSS(Modified Total Sharp Score) 및 그 구성 요소의 변화, 미란 점수 및 관절 간격 축소 점수로 표현되었습니다.
연구 1에서, 메토트렉세이트와 맙테라를 병용 투여한 하나 이상의 TNF 길항제 요법에 대해 부적절한 반응 또는 불내성이 있는 대상체에서 수행된, 환자는 원래 메토트렉세이트 단독 투여군보다 56주차에 방사선학적 진행이 유의하게 적었습니다. 원래 메토트렉세이트로 치료받은 환자 중 81%가 16주에서 24주 사이에 구조 요법으로 또는 56주 전에 연구의 연장으로 맙테라를 투여받았습니다.
또한, 오리지널 맙테라/MTX 치료를 받은 환자의 더 높은 비율이 56주 동안 미란성 병변의 진행을 나타내지 않았습니다(표 11).
표 11 1년 후 방사선학적 결과(mITT 모집단)
원래 연구 1에서 위약 + MTX로 무작위 배정된 150명의 환자가 1년 동안 적어도 하나의 RTX + MTX 과정을 받았습니다.
* NS
관절 손상 진행 속도의 억제도 장기간에 걸쳐 관찰되었습니다. 연구 1의 2년 방사선 사진 분석은 메토트렉세이트에 비해 맙테라와 메토트렉세이트를 병용 투여한 환자에서 구조적 관절 손상의 진행이 유의하게 감소한 것으로 나타났습니다. 2년 이상 관절 손상이 진행되지 않는 환자의 비율이 훨씬 더 높습니다.
신체 기능 및 삶의 질 결과
장애 지수(HAQ-DI)와 무력증(FACIT-Fatigue)의 유의한 감소가 메토트렉세이트 단독 치료 환자와 비교하여 맙테라 치료 환자에서 관찰되었습니다. HAQ-DI에서 임상적으로 중요한 최소 차이(MCID)를 보인 맙테라로 치료받은 환자의 비율(개별 총점의 감소 > 0.22로 정의됨)도 메토트렉세이트 단독 투여 환자보다 높았다(표 12). .
SF-36의 신체 건강 점수(PHS)와 정신 건강 점수(MHS) 모두에서 유의한 개선으로 삶의 질 측면에서 건강의 유의미한 개선이 입증되었습니다. 또한, 상당히 높은 비율의 환자가 이러한 점수에 대해 MCID를 달성했습니다(표 12).
표 12 연구 1에서 24주차의 신체 기능 및 삶의 질 결과
† 24주차 결과.
위약과의 상당한 차이 시점 기본: * p
MCID HAQ-DI ≥0.22, MCID SF-36 PHS> 5.42, MCID SF-36 MHS> 6.33.
자가항체(RF 및/또는 항-CCP)가 있는 혈청양성 환자에서의 효능
맙테라와 메토트렉세이트를 병용 투여한 류마티스 인자(RF) 및/또는 순환 펩티드 시트룰리네이트(항-CCP) 혈청 양성 환자는 두 가지 모두에 음성인 환자보다 더 나은 반응을 보였습니다.
맙테라로 치료받은 환자의 효능 결과는 치료 시작 전 자가항체 상태를 기반으로 분석되었으며, 24주차에 기준선에서 RF 및/또는 항-CCP에 대한 혈청양성인 환자는 혈청음성보다 ACR20 및 50 반응을 달성하는 데 유의하게 더 컸다. 환자(p = 0.0312 및 p = 0.0096)(표 13). 이러한 결과는 자가항체 혈청 양성이 ACR70에 도달할 가능성을 유의하게 증가시킨 48주에 반복되었으며, 48주에 혈청 양성 환자는 혈청 음성 환자보다 ACR 반응을 달성할 가능성이 2-3배 더 높았습니다. 혈청 양성 또한 DAS28에서 유의하게 더 큰 감소를 보였습니다. -혈청 음성 환자보다 ESR.
표 13 기준선에서 자가항체 상태에 따른 효능 요약
상당한 수준은 다음과 같이 정의되었습니다. * NS
반복적인 치료 과정을 통한 장기적인 효능
여러 주기 동안 맙테라와 메토트렉세이트를 병용 투여한 결과 ACR, DAS28-VES 및 EULAR 반응에 의해 나타난 바와 같이 류마티스 관절염의 임상 징후 및 증상이 극적으로 개선되었으며 이는 연구된 모든 모집단에서 분명하게 나타났습니다. HAQ-DI 점수 및 HAQ-DI에 대해 MCID를 달성한 환자의 백분율로 표시되는 신체 기능.
임상 실험실 결과
임상 연구에서 류마티스 관절염 환자 3095명 중 총 392명(12.7%)이 맙테라 치료 후 HACA에 양성 반응을 보였습니다. 대부분의 환자에서 HACA의 발병은 임상적 악화 또는 후속 주입에 대한 반응의 위험 증가와 관련이 없었습니다.HACA의 존재는 후속 과정의 두 번째 주입 후 주입 또는 알레르기 반응의 악화와 관련될 수 있습니다.
소아 인구
유럽의약품청(European Medicines Agency)은 자가면역 관절염 소아 집단의 모든 하위 집합에 대한 맙테라 연구 결과를 제출할 의무를 포기했습니다. 소아 사용에 대한 정보는 섹션 4.2를 참조하십시오.
다발혈관염(베게너) 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증에 대한 임상 경험 다발혈관염(75%) 및 현미경적 다발혈관염(24%)을 동반한 활동성 및 중증 다발혈관염을 가진 15세 이상의 총 197명의 환자가 등록되었으며 다기관, 무작위 배정 , 이중 맹검, 능동 비교 비열등성 연구.
환자들은 1:1 비율로 무작위 배정되어 3-6개월 동안 매일 경구 시클로포스파미드(2mg/kg/day) 또는 4주 동안 매주 1회 MabThera(375mg/m2)를 받았습니다. 시클로포스파미드군의 모든 환자는 추적 기간 동안 아자티오프린 유지 요법을 받았다. 양쪽 팔의 환자들은 1일에서 3일 동안 1일 1000mg의 정맥 볼루스 메틸프레드니솔론(또는 다른 동등한 용량의 글루코코르티코이드)을 투여받은 후 경구 프레드니손(1mg/kg/일, 80mg/일을 초과하지 않음)을 받았습니다. 프레드니손 감소는 연구 치료 시작 후 6개월 이내에 완료되었으며, 1차 종료점 측정은 다음으로 정의된 6개월째 완전한 관해의 달성이었습니다. 버밍엄 혈관염 활동 베게너 육아종증(BVAS/WG)이 0이고 글루코코르티코이드 요법이 없는 경우. 치료 간의 차이에 대한 기본 비열등성 마진은 20%였습니다. 이 연구는 6개월에 완전 관해(CR)에 대해 사이클로포스파미드에 대한 맙테라의 비열등성을 입증했습니다(표 14). 새로 진단된 환자와 재발성 질환이 있는 환자 모두에서 효능이 관찰되었습니다(표 15).
표 14 6개월에 완전한 관해에 도달한 환자의 비율(치료 의향 인구 *)
표 15 질병 상태별 6개월 완전 관해
데이터가 누락된 환자에게 최악의 귀인이 적용됩니다.
12개월과 18개월에 완전 관해
MabThera 그룹에서 환자의 48%가 12개월에 CR에 도달했고 환자의 39%가 18개월에 CR에 도달했습니다. 시클로포스파미드(완전 관해 유지를 위해 아자티오프린 투여)로 치료받은 환자에서 환자의 39%가 12개월에 CR에 도달했고 환자의 33%가 18개월에 CR에 도달했습니다. 12개월에서 18개월 사이에 MabThera 그룹에서 8건의 재발이 관찰된 반면 시클로포스파미드 그룹에서는 4건이 관찰되었습니다.
맙테라를 이용한 재치료
연구자의 판단에 따르면 15명의 환자는 1차 맙테라 치료 후 6개월에서 18개월 사이에 발생한 질병 활동의 재발 치료를 위해 2차 맙테라 치료를 받았다. 다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증 환자에서 맙테라의 후속 과정.
지속적인 면역억제 요법은 재발 위험이 있는 환자(예: 다발혈관염을 동반한 이전 재발 및 육아종증의 병력이 있는 환자, 또는 모니터링 중 PR3-ANCA에 추가로 B 세포 재구성이 있는 환자)에게 특히 적절할 수 있습니다. 맙테라로 관해가 달성되면, 재발을 방지하기 위해 면역억제 요법의 지속을 고려할 수 있다. 유지 요법에서 맙테라의 유효성과 안전성은 확립되지 않았습니다.
실험실 테스트
연구에서 맙테라로 치료받은 환자의 총 23/99(23%)가 18개월 이내에 HACA에 대해 양성 반응을 보였습니다. 맙테라로 치료받은 99명의 환자 중 스크리닝 시 HACA 양성 반응을 보인 환자는 없었다. 맙테라로 치료받은 환자에서 HACA 발생의 임상적 의미는 불분명합니다.
05.2 "약동학적 특성
비호지킨 림프종
단일 제제로서 또는 CHOP 요법(사용된 MabThera의 용량 범위는 100~500 mg/m2)과 함께 "MabThera의 단일 또는 다중 주입"을 받은 298명의 NHL 환자의 "집단 약동학 분석"을 기반으로 한 전형적인 집단 추정치는 다음과 같습니다. 비특이적 클리어런스(CL1), B 세포 또는 종양 덩어리의 기여 가능성이 있는 특이적 클리어런스(CL2), 및 중앙 구획 분포 부피(V1)는 각각 0.14 l/일, 0.59 L/일 및 2.7 L이었다. 맙테라의 최종 제거 반감기 중앙값은 22일(범위: 6.1 - 52일)이었다. 기준선 CD19 양성 세포 수와 측정 가능한 종양 병변의 직경은 161개의 데이터에서 볼 수 있듯이 부분적으로 맙테라의 CL2 변동성에 기여했습니다. 375 mg/m2를 4주에 걸쳐 정맥내 주입한 환자 CD19 양성 세포 수가 더 많거나 종양 병변이 더 큰 환자는 CL2가 더 높았지만 CD19에 대한 교정 후에도 CL2의 경우 개인 간 변동성의 큰 구성 요소가 남아 있었습니다. -양성 세포 수 및 종양 병변 직경 V1은 체표면적에 따라 다름(신체 표면적, BSA) 및 CHOP 요법. BSA 범위(1.53~2.32m2)와 동시 CHOP 요법에 의해 결정된 V1(27.1% 및 19.0%)의 이러한 변동성은 상대적으로 작았습니다. 연령, 성별 및 WHO 상태는 맙테라의 약동학에 영향을 미치지 않았습니다. 분석 결과, 평가된 공변량과 함께 맙테라의 용량을 조정해도 약동학적 변동성이 크게 감소하지 않을 것으로 보입니다.
맙테라를 사용하지 않은 203명의 NHL 환자에게 4회 용량 동안 375 mg/m2의 용량으로 정맥내 주입으로 투여된 맙테라는 486 mcg/ml의 4차 주입 후 평균 Cmax를 나타냈다(범위: 77.5 - 996, 6mcg / ml). 리툭시맙은 마지막 치료 완료 후 3-6개월 후에 환자 혈청에서 검출 가능했습니다.
375 mg/m2의 용량으로 맙테라를 i.v. 37명의 NHL 환자에 대한 8회 용량에 대해 매주 간격으로, 평균 C는 최초 주입 후 평균 243mcg/mL(범위: 16 - 582mcg/mL)에서 550mcg/mL(범위: 171 - 1177 mcg / ml) 8회 주입 후.
6주기의 CHOP 화학요법과 함께 375mg/m2의 6회 주입으로 투여된 맙테라의 약동학적 프로파일은 맙테라 단독으로 관찰된 것과 유사했습니다.
만성 림프구성 백혈병
맙테라는 CLL 환자에서 플루다라빈 및 사이클로포스파미드와 함께 5회 용량 동안 375 mg/m2의 첫 번째 주기 용량을 500 mg/m2로 증가시킨 정맥내 주입으로 투여되었습니다. 500 mg/m2의 다섯 번째 주입 후 평균 Cmax(N = 15)는 408 mcg/ml(범위 97-764 mcg/ml)이었고 평균 말기 반감기는 32일(범위 14-62일)이었습니다.
류머티스 성 관절염
2주 간격으로 1000mg 용량의 맙테라를 2회 정맥내 주입한 후, 평균 말기 반감기는 20.8일(8.58~35.9일 범위), 평균 전신 청소율은 0.23L/일(0.091~0.67L/일)이었다. 일) 및 평균 정상 상태 분포 부피는 4.6 L(범위 1.7 ~ 7.51 L)이었습니다. 동일한 데이터의 모집단은 0.26 l/일 및 20.4일의 전신 청소율 및 반감기에 대해 유사한 평균 값을 제공했으며, 각기. 집단 약동학 분석은 BSA와 성별이 약동학 매개변수의 개인 간 변동성을 설명하는 가장 중요한 공변인임을 보여주었습니다. BSA에 대한 조정 후 남성 피험자는 여성 피험자보다 더 많은 분포 용적과 더 빠른 제거를 보였습니다. 성별과 관련된 약동학적 차이는 임상적으로 관련이 있는 것으로 간주되지 않았으며 용량 조정이 필요하지 않았습니다. 신부전 또는 간부전 환자에 대한 약동학 데이터는 없습니다.
리툭시맙의 약동학은 4개의 연구에서 1일 및 15일에 500mg 및 1000mg의 2회 정맥내(i.v.) 용량에 따라 평가되었습니다. 이 모든 연구에서 리툭시맙의 약동학은 연구된 제한된 용량 범위에 대해 용량 비례했습니다.첫 번째 주입 후 리툭시맙의 평균 혈청 Cmax는 2 x 500 용량 mg의 경우 157에서 171 mcg/mL 범위 및 298에서 298 사이였습니다. 2 x 1000mg 용량의 경우 341mcg/mL 두 번째 주입 후 평균 Cmax 값은 2 x 500mg 용량의 경우 183~198mcg/mL, 2 x 1000mg 용량의 경우 355~404mcg/ml입니다. 평균 최종 제거 반감기는 2 x 500 mg 용량의 경우 15~16일, 2 x 1000 mg 용량의 경우 17~21일 사이였으며 Cmax는 두 번째 주입 후 2 x 500 mg 용량에 비해 16~19% 더 높았다. 두 용량 모두에 대한 첫 번째 주입.
리툭시맙의 약동학은 2회 i.v. 두 번째 사이클에서 재처리 후 500mg 및 1000mg. 첫 번째 주입 후 리툭시맙의 평균 혈청 Cmax는 2 x 500mg 용량의 경우 170~175mcg/mL, 2 x 1000mg 용량의 경우 317~370mcg/mL 범위였습니다. 두 번째 주입 후, 평균 Cmax 값은 2 x 500 mg 용량의 경우 207 mcg/mL이었고 2 x 1000 mg 용량의 경우 377과 386 mcg/mL 사이였습니다. 두 번째 주기 후 두 번째 주입 후 평균 최종 제거 반감기는 2 x 500mg 용량의 경우 19일이었고 2 x 1000mg 용량의 경우 21일에서 22일 사이였습니다. 리툭시맙의 약동학적 매개변수는 두 치료 과정에서 비슷했습니다.
동일한 투여 요법(2 x 1000 mg iv, 2주 간격)을 받은 TNF 항체에 대한 부적절한 반응을 보이는 대상 집단의 약동학적 매개변수는 369 mcg/ml의 평균 최대 혈청 농도 및 "절반의 - 수명' 평균 19.2일.
다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증
4주 동안 주 1회 맙테라 375 mg/m2을 투여받은 다발혈관염 및 현미경적 다발혈관염을 동반한 육아종증 환자 97명의 데이터에 대한 집단 약동학 분석에 따르면, 평균 추정 말기 소실 반감기는 23일(9~49일 범위)이었습니다. . 리툭시맙의 평균 제거율 및 분포 부피는 각각 0.313L/일(범위 0.116~0.726L/일) 및 4.50L(범위 2.25~7.39L)이었다. 이들 환자에서 리툭시맙의 약동학적 매개변수는 류마티스 관절염 환자에서 보이는 것과 유사하게 나타납니다.
05.3 전임상 안전성 데이터
리툭시맙은 B 세포의 CD20 항원에 대해 매우 특이적인 것으로 나타났습니다. 원숭이 독성 연구 시노몰구스 그들은 말초 혈액과 림프절 조직에서 예상되는 B 세포의 약리학적 고갈 외에 다른 효과를 나타내지 않았습니다.
진화 독성 연구는 원숭이에서 수행되었습니다. 시노몰구스 최대 100 mg/kg(임신일수 20-50일에 치료)을 투여하고 리툭시맙으로 인한 태아 독성의 증거가 없는 것으로 나타났으나 태아 용량 의존적 B 세포의 림프 기관에서 고갈이 관찰되었습니다. 출생 후까지 유지되었고 영향을 받은 신생아 동물에서 감소된 IgG 수준과 관련이 있는 약리학 B 세포 수는 출생 후 6개월 이내에 이 동물에서 정상으로 돌아갔고 면역 반응을 손상시키지 않았습니다.
돌연변이 유발성을 조사하기 위한 표준 테스트는 수행되지 않았습니다. 이러한 테스트는 이 분자와 관련이 없기 때문입니다. 리툭시맙의 발암 가능성을 결정하기 위한 장기 동물 연구는 수행되지 않았습니다. 리툭시맙이 생식능력에 미치는 영향을 결정하기 위한 특정 연구는 수행되지 않았습니다. 일반적으로 원숭이 독성 연구에서 시노몰구스 남성 또는 여성의 생식 기관에 대한 유해한 영향은 관찰되지 않았습니다.
06.0 의약품 정보
06.1 부형제
구연산나트륨
폴리소르베이트 80
염화나트륨
수산화 나트륨
염산
주사용수
06.2 비호환성
MabThera와 폴리염화비닐 또는 폴리에틸렌 백 또는 주입 장비 간에 비호환성은 관찰되지 않았습니다.
06.3 유효기간
30개월
주입을 위해 준비된 맙테라의 용액은 2℃와 8℃ 사이의 온도에서 24시간 동안 물리적, 화학적으로 안정한 후 실온에서 12시간 동안 안정하다.
미생물학적 관점에서, 준비된 주입 용액은 즉시 사용해야 합니다.즉시 사용하지 않을 경우 사용 전 보관 시간과 조건은 사용자의 책임이며 일반적으로 초과되지 않습니다 온도에서 24시간 희석이 통제되고 검증된 무균 조건에서 일어나지 않은 경우를 제외하고 2°C와 8°C 사이.
06.4 보관 시 특별한 주의사항
냉장고 (2 ° C - 8 ° C)에 보관하십시오. 빛으로부터 보호하기 위해 외부 포장에 용기를 보관하십시오.
의약품 희석 후 보관 조건은 섹션 6.3을 참조하십시오.
06.5 직접포장의 성질 및 포장내용
50ml에 500mg의 리툭시맙을 함유하는 부틸 고무 마개가 있는 유형 I 투명 유리 바이알. 1 바이알 팩.
06.6 사용 및 취급 지침
MabThera는 멸균, 방부제, 비발열성 일회용 바이알로 공급됩니다.
무균 조건에서 필요한 양의 맙테라를 흡인하고 주사용 무균 비발열성 염화나트륨 9mg/ml(0.9%) 용액이 들어 있는 주입 백에 리툭시맙 1~4mg/ml의 계산된 농도로 희석합니다. ), 또는 물 중 5% D-포도당. 용액을 혼합하려면 거품이 발생하지 않도록 백을 천천히 뒤집습니다. 준비된 용액의 무균 상태를 보장하기 위해 주의를 기울여야 합니다. 이 약에는 항균성 보존제나 정균제가 포함되어 있지 않으므로 무균법을 준수해야 한다.
비경구용 의약품은 투여 전에 입자 또는 변색 여부를 육안으로 확인해야 합니다.
사용하지 않은 약과 이 약에서 파생된 폐기물은 현지 규정에 따라 처리해야 합니다.
07.0 마케팅 승인 보유자
로슈 등록 제한
6 팔콘 웨이
샤이어 파크
웰윈 가든 시티
AL7 1TW
영국
08.0 마케팅 승인 번호
EU / 1/98/067/002
033315021
09.0 최초 승인일 또는 승인 갱신일
최초 승인 날짜: 1998년 6월 2일
마지막 갱신 날짜: 2008년 6월 2일
10.0 텍스트 개정일
11.0 방사선 약물의 경우 내부 방사선량 측정에 대한 완전한 데이터
12.0 방사선 약물의 경우, 예시적인 준비 및 품질 관리에 대한 추가 세부 지침