유효 성분: 메토트렉세이트
주사용 용액용 메토트렉세이트 50 mg 분말
주사용 용액용 메토트렉세이트 500 mg 분말
주사용 용액용 메토트렉세이트 1g 분말
METHOTREXATE 50 mg / 2 ml 주사용 용액
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml 주사용 용액
METHOTREXATE 1g/10ml 주사용 용액
METHOTREXATE 5g/50ml 주사용 용액
메토트렉세이트 패키지 삽입물은 팩 크기에 사용할 수 있습니다. - METHOTREXATE 50 mg 주사액 분말, METHOTREXATE 500 mg 주사액 분말, METHOTREXATE 1g 주사액 분말, METHOTREXATE 50 mg / 2 ml 주사 용액, METHOTREXATE 500 mg / 20 ml 주사 용액, METHOTREXATE 1 g / 주사용액 10ml , METHOTREXATE 5g / 주사용액 50ml
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메토트렉세이트를 사용하는 이유는 무엇입니까? 무엇을 위한 것입니까?
약학 카테고리
항종양.
치료 적응증
메토트렉세이트는 유방암, 융모막암 및 이와 유사한 융모막 질환, 급성 및 아급성 림프 및 수막 백혈병, 림프육종, 균상식육종과 같은 형태의 항종양 화학요법 치료에 사용됩니다.
임상 연구에 따르면 성인 백혈병보다 소아 백혈병에서 훨씬 더 효과적입니다.급성 백혈병의 경우 몇 주에서 2년에 이르는 기간 동안 임상적 개선과 연장된 생존 기간을 보였습니다. 메토트렉세이트 투여 후 혈액 검사와 골수 도말에서 얻은 혈액학적 사진은 다양한 기간 동안 정상과 거의 구별할 수 없게 될 수 있습니다. 최고의 효과는 매우 미성숙한 형태의 존재를 특징으로 하는 급성 백혈병에서 관찰되었습니다. 및 혈액 융모막암에서 메토트렉세이트로 얻은 유리한 결과가 보고되었습니다.
메토트렉세이트는 특히 골형성 육종, 급성 백혈병, 기관지 암종, 두경부의 표피양 암종 치료를 위한 단일 또는 다화학 요법에 사용됩니다.
메토트렉세이트를 사용해서는 안 되는 경우의 금기
활성 물질 또는 부형제에 과민증.
메토트렉세이트는 임신 중에 금기입니다.
이 약을 사용하면 임산부에게 투여 시 기형 유발 효과, 태아 사망, 배아 독성 및 낙태를 유발할 수 있습니다. 신생물성 질환의 치료에서 잠재적인 이점이 태아에 대한 위험을 초과하는 경우에만 사용해야 합니다.
가임기 여성은 임신이 배제될 때까지 메토트렉세이트 치료를 시작해서는 안 됩니다. 메토트렉세이트로 치료하는 동안 임신이 발생하면 태아에 대한 심각한 위험에 대해 완전히 알려야 합니다. 파트너 중 한 명이 메토트렉세이트로 치료를 받고 있다면 임신을 피해야 합니다. 파트너가 메토트렉세이트로 치료를 종료하고 임신하기까지의 최적 시간 간격은 아직 명확하게 설정되지 않았습니다("특별 경고" 참조). 출판된 문헌에서 가져온 시간 간격에 관한 권장 사항은 3개월에서 1년 사이입니다.
메토트렉세이트는 인간의 모유에서 발견됩니다. 메토트렉세이트는 유아에게 심각한 이상 반응을 일으킬 가능성이 있으므로 모유 수유 중인 여성에게 금기입니다.
모유에서 혈장에 대한 메토트렉세이트 농도의 가장 높은 비율은 0.08:1이었습니다. 방부제가 포함된 메토트렉세이트 제제 및 희석제는 척수강내 투여 또는 메토트렉세이트의 고용량 요법에 사용해서는 안 됩니다.
심한 신부전
메토트렉세이트를 복용하기 전에 알아야 할 사항
메토트렉세이트는 일반적으로 용량과 관련된 심각한 독성 반응을 유발할 가능성이 있습니다.
메토트렉세이트 치료를 받는 환자는 가능한 한 빨리 독성 또는 부작용의 징후와 증상을 식별하고 평가하기 위해 면밀히 모니터링해야 합니다. 메토트렉세이트를 화학요법에 사용하려면 약물에 기인하는 조혈 기능에 대한 억제 효과가 있을 수 있으므로 치료 전 확인과 정기적인 혈액학적 검사가 필요합니다.
그것은 언제든지 그리고 적은 양으로도 갑자기 발생할 수 있습니다.
혈구 수가 급격히 감소하면 즉시 약물 투여를 중단하고 적절한 치료를 시작해야 함을 나타냅니다.암 및 기존 골수 무형성증, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 또는 빈혈이 있는 환자에서는 이 제품을 주의해서 사용해야 하며 반드시 필요한 경우에만 사용해야 합니다. 메토트렉세이트는 주로 신장을 통해 배설됩니다. 신부전 환자에 대한 메토트렉세이트 요법은 신기능 손상이 메토트렉세이트의 제거를 감소시키므로 극도의 주의 및 감량된 용량 요법으로 수행되어야 합니다. 신기능 장애가 있는 경우, 메토트렉세이트의 신기능 저하로 인해 메토트렉세이트 제거가 지연되기 때문에 메토트렉세이트를 극도로 주의하여 용량을 줄여야 합니다. 환자의 신기능은 메토트렉세이트 치료 전과 치료 중에 결정되어야 하며, 심각한 신부전이 발견되면 각별한 주의를 기울여야 합니다. 이 경우 신기능이 개선될 때까지 용량을 감량하거나 투여를 중단한다.
메토트렉세이트는 간독성, 간 섬유증 및 간경변을 유발하지만 일반적으로 장기간 사용 후에만 발생합니다.
간 효소의 급성 발병 증가가 자주 관찰되었습니다. 이들은 일반적으로 일시적이고 무증상이며 또한 후속 간 질환을 예측하는 것으로 보이지 않습니다. 장기간 사용 후 간 생검은 종종 조직학적 변화를 나타내며 섬유증 및 간경변이 보고되었습니다. 후자는 건선 인구에서 증상이나 비정상적인 간 기능 검사가 선행되지 않을 수도 있습니다.
장기간 치료를 받는 건선 환자에게는 일반적으로 주기적인 간 생검이 권장됩니다. 간 기능 검사의 지속적인 이상은 류마티스 관절염 인구에서 섬유증이나 간경변이 시작되기 전에 나타날 수 있습니다.
메토트렉세이트는 B형 간염을 재활성화시키거나 C형 간염을 악화시켜 어떤 경우에는 사망에 이르게 했습니다. 메토트렉세이트 중단 후 B형 간염 재활성화의 일부 사례가 발생했습니다. 이전에 B형 및 C형 간염에 감염된 환자에서 기존의 간질환을 평가하기 위해 임상 및 실험실 평가를 수행해야 하며, 이러한 평가에 따르면 일부 환자에서 메토트렉세이트 치료가 지시되지 않을 수 있습니다.
출혈 시간, 응고 시간 및 혈액형 결정은 수혈 또는 수술 전에 수행해야 합니다.
메토트렉세이트는 6-7일의 치료에 필요한 용량보다 많은 양을 한 번에 환자에게 처방해서는 안 되는 의사의 개인적이고 면밀한 감독하에 투여되어야 합니다. 매주 전체 혈구 수를 측정해야 합니다. 궤양, 출혈, 설사 또는 심각한 우울증의 첫 징후가 나타난 직후에는 투여를 중단하거나 용량을 감량해야 합니다.
류마티스 관절염 환자는 종종 간질성 폐 질환과 관련된 류마티스 관절염 폐 질환이 발병할 위험이 있습니다.
대부분의 항암제 및 면역억제제와 마찬가지로 메토트렉세이트는 특정 실험 조건에서 동물에게 발암성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 메토트렉세이트는 대사물질 분야에 경험이 있는 의사만 사용해야 합니다.
환자는 메토트렉세이트 사용의 잠재적 위험 및 이점(초기 증상 및 독성 징후 포함), 필요한 경우 의사와 신속하게 상담할 필요, 의료 검사를 포함한 면밀한 추적 관찰의 필요성에 대해 알려야 합니다. 독성 생식 능력에 대한 영향의 위험은 메토트렉세이트로 치료를 받고 있는 여성 및 남성 환자와 논의해야 합니다.
엽산 결핍 상태는 메토트렉세이트의 독성을 증가시킬 수 있습니다
내약성
위장 시스템
구토, 설사, 탈수를 유발하는 구내염이 발생하면 지지 요법을 시작하고 증상이 사라질 때까지 메토트렉세이트를 중단해야 합니다.
혈액 시스템
메토트렉세이트는 조혈을 억제하여 빈혈, 재생불량성 빈혈, 범혈구감소증, 백혈구감소증, 호중구감소증 및/또는 혈소판감소증을 유발할 수 있습니다. 혈소판은 일반적으로 IV 일시 투여 후 5-13일에 도달합니다(14-28일 내에 회복됨).백혈구 및 호중구는 때때로 두 가지 감소를 보일 수 있습니다: 첫 번째는 4-7일 내에, 두 번째는 12-21일 후에 감소합니다. 발열, 감염 및 출혈과 같은 임상적 후유증이 다양한 부위에서 발생할 수 있습니다. 악성 종양 치료에서 메토트렉세이트는 잠재적 이점이 심각한 골수 억제의 위험보다 클 경우에만 계속되어야 합니다. 건선 및 류마티스 관절염에서 메토트렉세이트는 혈구 수가 현저히 감소한 경우 즉시 중단. 혈액 세포의.
간계
메토트렉세이트는 급성 간염 및 만성 간독성(섬유증 및 간경변)을 유발합니다. 만성 독성은 생명을 위협하며 일반적으로 장기간 사용(보통 2년 이상) 및 최소 1.5g의 누적 누적 용량 후에 발생합니다. 건선 환자 연구에서 간독성은 총 누적 용량 및 알코올 중독, 비만, 당뇨병 및 노년기에 의해 증가하는 것으로 보입니다. 간 매개변수의 일시적인 이상은 메토트렉세이트 투여 후 자주 관찰되며 일반적으로 치료를 수정해야 하는 이유를 나타내지 않습니다. 지속적인 간 이상 및/또는 혈청 알부민 감소는 심각한 간 독성을 나타낼 수 있습니다.
건선의 경우 투여 전에 혈청 알부민 측정 및 프로트롬빈 시간을 포함한 간 기능 및 간 손상 검사를 반복적으로 수행해야 하며 간 기능 검사 값은 종종 섬유증 또는 간경변이 진행되는 동안 정상입니다.
이러한 병변은 생검으로만 발견할 수 있습니다. 간 생검이 권장됩니다.
- 치료 시작 전 또는 치료 시작 직후(2-4개월);
- 1.5g의 누적 총 용량에 도달했을 때;
- 1.0 ~ 1.5g의 추가 용량 후.
중등도의 섬유증 또는 모든 유형의 간경변의 경우, 치료를 중단하십시오. 경미한 섬유증의 경우 일반적으로 6개월 후에 생검을 반복하는 것이 좋습니다. 지방간 및 낮은 등급의 문맥 염증과 같은 경미한 조직학적 변화는 치료를 시작하기 전에 비교적 흔합니다. 이러한 사소한 변화가 일반적으로 메토트렉세이트 치료를 중단하거나 처방하지 않는 이유를 나타내지는 않지만 약물은 주의해서 사용해야 합니다.
류마티스 관절염에서 첫 메토트렉세이트 투여 당시 환자의 나이와 치료 기간이 간독성의 위험인자로 보고되었다. 간 기능 검사의 지속적인 이상이 류마티스 관절염 인구에서 섬유증이나 간경변이 시작되기 전에 나타날 수 있습니다. 메토트렉세이트로 치료를 받고 있는 류마티스 관절염 환자에서 간 기능 검사는 기준선에서 4-8주 간격으로 수행해야 합니다.
과도한 알코올 섭취의 병력이 있는 환자의 경우 치료 전에 간 생검을 수행해야 합니다. 지속적으로 간 기능 검사 이상 또는 만성 B형 또는 C형 간염의 기준 값. 간 기능 검사 이상이 지속되거나 혈청 알부민 수치가 정상 값 아래로 떨어지는 경우 치료 중 간 생검을 수행해야 합니다(" 잘 통제된 "류마티스 관절염의 맥락).
간생검 결과에 약간의 변화가 있는 경우(Roenigk scale I, II, IIIa), 위의 권고사항에 따라 환자를 모니터링하여 메토트렉세이트 치료를 계속할 수 있습니다. 메토트렉세이트 치료는 지속적인 간 기능 검사 이상을 보이고 간 생검을 거부하는 모든 환자와 간 생검에서 중등도에서 중증의 변화를 보이는 모든 환자에서 중단되어야 합니다(Roenigk IIIb 척도 또는 IV).
면역 상태
메토트렉세이트는 활동성 감염이 있는 경우 극도의 주의를 기울여 사용해야 하며 일반적으로 명백하거나 실험실에서 입증된 면역결핍 증후군이 있는 환자에게는 금기입니다.
면제
예방접종은 메토트렉세이트 요법 동안 면역원성이 낮을 수 있습니다. 생바이러스 백신으로의 예방접종은 일반적으로 권장되지 않습니다. 메토트렉세이트를 투여받는 환자에서 천연두 바이러스 예방접종 후 전파된 백신 감염이 보고되었습니다.
감염
폐렴이 발생할 수 있습니다(일부 경우 호흡 부전으로 이어질 수 있음). 생명을 위협하는 기회 감염, 특히 Pneumocystis carinii 폐렴은 메토트렉세이트 치료로 발생할 수 있습니다. 환자가 폐 증상을 보이는 경우 Penumocystis carinii 폐렴의 가능성을 항상 고려해야 합니다.
신경계
두개척수 방사선 조사를 받는 환자에게 메토트렉세이트를 정맥내 투여한 후 백질뇌병증 사례가 보고되었습니다. 국소 발작 또는 전신 발작으로 자주 나타나는 중증 신경독성이 중간 용량의 메토트렉세이트를 정맥내(1g/m2) 투여하여 치료한 급성 림프구성 백혈병 소아 환자에서 예기치 않게 빈도가 증가한 것으로 보고되었습니다. 증상이 있는 환자의 경우 진단 영상 방법을 사용한 연구에서 미세혈관병증성 백혈병 및/또는 석회화가 일반적으로 관찰되었습니다. 만성 백질뇌병증은 두개골에 방사선 조사 없이도 칼슘 엽산 구제와 함께 고용량의 메토트렉세이트를 반복적으로 투여받은 환자에서 보고되었습니다. 경구 메토트렉세이트를 투여받은 환자에서 백혈병이 발생한 사례도 있습니다. 메토트렉세이트의 중단이 항상 완전한 회복으로 이어지는 것은 아닙니다.
고용량 요법으로 치료받은 환자에서 일과성 급성 신경 증후군이 관찰되었습니다. 이 신경계 증후군의 징후에는 행동 이상, 일시적 실명을 포함한 국소 감각 운동 징후, 비정상적인 반사가 포함될 수 있습니다. 정확한 원인은 알려져 있지 않습니다. 메토트렉세이트의 척수강내 사용 후 중추신경계에서 발생할 수 있는 독성은 다음과 같이 분류될 수 있습니다: 두통, 요통, 목 경직 및 발열과 같은 증상을 나타내는 급성 화학 지주막염; 하나 이상의 척수 신경 뿌리의 침범 혼돈, 과민성, 졸음, 운동 실조, 치매, 발작 및 혼수와 함께 나타나는 만성 백혈병 중추 신경계는 진행성이며 심지어 치명적일 수 있습니다. 메토트렉세이트의 척수강내 투여 후 신경독성 징후(뇌막 자극, 영구적 또는 일과성 마비, 뇌병증)를 모니터링해야 합니다.
메토트렉세이트의 척수강내 및 정맥내 투여는 치명적인 결과를 초래하는 급성 뇌염 및 급성 뇌병증을 유발할 수 있습니다.
메토트렉세이트 경막내 투여로 뇌 탈출이 발생한 뇌실주위 중추신경계 림프종 환자에 대한 보고가 있었습니다.
메토트렉세이트와 시타라빈을 병용 투여한 청소년과 청소년에서 주로 두통에서 마비, 혼수 및 뇌졸중 유사 에피소드에 이르는 심각한 신경학적 이상반응 사례가 보고되었습니다.
호흡기 체계
메토트렉세이트로 치료하는 동안 발생하는 마른 비생산적인 기침, 발열, 기침, 흉통, 호흡곤란, 저산소혈증 및 흉부 X선 침윤과 같은 폐 징후 및 증상 또는 메토트렉세이트 치료 중 발생하는 비특이성 폐렴은 잠재적으로 유해한 손상을 나타낼 수 있으며 치료를 중단해야 하고 치료를 중단해야 합니다. 모든 용량에서 폐 병변이 발생할 수 있으므로 감염(폐렴 포함)을 배제해야 합니다.
폐 기능 검사는 특히 기준 데이터가 있는 경우 폐 질환이 의심되는 경우 유용할 수 있습니다.
비뇨기계
메토트렉세이트는 급성 신부전으로 이어질 수 있는 신장 손상을 일으킬 수 있습니다. 적절한 수화, 소변의 알칼리화, 메토트렉사타 용량 및 신기능 평가를 포함하여 신기능에 각별한 주의를 기울일 것을 권장합니다.
가능하면 양성자 펌프 억제제(PPI)와 고용량 메토트렉세이트의 병용을 피하고 신장애 환자에게 주의를 기울여야 합니다.
피부
스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사(라이엘 증후군) 및 다형 홍반과 같은 심각하고 때때로 치명적인 피부 반응이 메토트렉세이트의 단일 또는 다중 투여 후에 보고되었습니다.
메토트렉세이트를 경구, 근육내, 정맥내 또는 척수강내 투여한 후 수일 이내에 반응이 발생했습니다. 치료 중단으로 치유가 보고됨
실험실 테스트
일반적인
메토트렉세이트 치료를 받는 환자는 독성 영향을 즉시 감지할 수 있도록 주의 깊게 모니터링해야 합니다.
메토트렉세이트로 치료를 받거나 받는 환자의 적절한 임상 평가를 위해 다음과 같은 실험실 검사를 수행해야 합니다. X-선 검사도 수행해야 합니다. 이 검사의 목적은 기능 장애의 존재를 확인하는 것이며 치료 전, 치료 중 및 치료 종료 시에 수행해야 합니다. 더 자주 모니터링하는 것은 치료 시작 시 표시될 수도 있습니다. 요법 또는 용량이 변경될 때, 또는 메토트렉세이트의 높은 혈중 농도(예: 탈수)의 위험이 증가된 기간 동안. 치료 첫 달은 매일, 이후에는 주 3회 전혈구수를 측정해야 하며, 장기 또는 고용량 치료 시 간생검이나 골수생검이 유용하거나 중요할 수 있다.
폐 기능 검사
폐 기능 검사는 폐 질환이 의심되는 경우 특히 기본 데이터가 있는 경우 유용할 수 있습니다.
메토트렉세이트의 혈청 수치
Methotrexate의 혈청 수치를 모니터링하면 독성과 사망률을 크게 줄일 수 있습니다. 다음과 같은 상태의 환자는 메토트렉세이트 수치가 높거나 연장되는 경향이 있으며 흉막 삼출, 복수, 위장관 폐쇄, 이전 시스플라틴 요법, 탈수, 산뇨, 신장 기능 장애와 같은 정기적인 수치 모니터링의 이점이 있습니다.
일부 환자는 이러한 특성이 없는 경우 메토트렉세이트의 제거가 연장될 수 있습니다. 엽산칼슘 구제가 42-48시간 이상 지연되면 메토트렉세이트의 독성이 회복되지 않을 수 있으므로 48시간 이내에 환자를 식별하는 것이 중요합니다.
메토트렉세이트 농도를 모니터링하는 방법은 센터마다 다릅니다.
메토트렉세이트 농도 모니터링에는 24시간, 48시간 또는 72시간에 메토트렉세이트 농도 측정 및 메토트렉세이트 농도 감소 속도 평가(또는 칼슘 엽산으로 구조를 지속할 기간 결정)가 포함되어야 합니다.
메토트렉세이트의 효과를 조절할 수 있는 약물이나 식품
최근에 처방전 없이 다른 약을 복용했다면 의사나 약사에게 알리십시오.
살리실산염, 일부 술폰아미드, 파라아미노벤조산(PABA), 페닐부타존, 디페닐히단토인, 테트라사이클린 및 클로람페니콜은 혈장 단백질에 결합하는 메토트렉세이트를 대체할 수 있습니다. 살리실산염, 페닐부타존, 페니토인 및 설폰아미드와 같은 혈장 단백질 및 페니실린, 테트라사이클린, 프리스티나마이신, 프로베네시드 및 클로람페니콜과 같은 일부 항생제
메토트렉세이트는 사구체 여과, 능동 세뇨관 분비 및 수동 세뇨관 재흡수 후 신장 배설에 의해 변화되지 않고 제거되기 때문에 모든 신독성 약물은 메토트렉세이트의 신장 배설을 감소시킬 수 있으므로 메토트렉세이트 치료 중에는 이러한 약물을 투여하지 않는 것이 좋습니다. 메토트렉세이트의 신세뇨관 수송은 프로베네시드에 의해 감소되므로 이 약과 함께 메토트렉세이트의 사용을 주의 깊게 모니터링해야 합니다. 메토트렉세이트와 조합된 페닐부타존은 일부 경우에 발열 및 피부 궤양, 골수 억제 및 패혈증의 사망과 함께 독성을 유발했습니다. 이 작용의 메커니즘은 세 가지입니다: 혈장 단백질에 대한 결합에서 메토트렉세이트의 변위, 신세뇨관 분비 억제 및 골수 억제. 또한, 페닐부타존은 메토트렉세이트 축적으로 이어질 수 있는 신장 손상을 일으키는 것으로 보입니다.
비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)는 골육종 치료에 사용되는 것과 같은 고용량 메토트렉세이트 요법 전 또는 병용하여 투여해서는 안 됩니다. 메토트렉세이트 요법은 시간이 지남에 따라 메토트렉세이트의 혈청 수준을 증가시키고 연장시켜 심각한 혈액학적 및 위장 독성으로 인해 사망을 초래합니다("특별 경고" 참조) NSAID 및 살리실산염은 동물 모델에서 메토트렉세이트의 세뇨관 분비를 감소시키는 것으로 보고되었으며 이를 강화할 수 있습니다. 메토트렉세이트 혈증 증가에 의한 독성 따라서 NSAID 또는 살리실산염을 저용량의 메토트렉세이트와 병용 투여하는 경우 주의해야 합니다("특별 경고" 참조).
잠재적인 신독성 화학요법제(예: 시스플라틴)와 병용 투여 시 고용량 메토트렉세이트에 의해 유도된 신독성 증가가 관찰되었습니다. 레플루노마이드와 메토트렉세이트를 병용하면 범혈구감소증의 위험이 증가할 수 있습니다.
골육종 환자를 치료할 때 고용량의 메토트렉세이트를 잠재적인 신독성 화학요법제(예: 시스플라틴)와 함께 투여할 때는 주의해야 합니다.
고용량 메토트렉세이트를 잠재적으로 신독성이 있는 화학요법제(예: 시스플라틴)와 함께 투여할 때 신독성 증가가 관찰될 수 있습니다. 메토트렉세이트의 제거는 시스플라틴에 의해 감소됩니다. 테트라사이클린, 클로람페니콜 및 광범위 위장(비흡수성) 항생제와 같은 경구 항생제는 장내 세균총을 억제하고 박테리아에 의한 약물 대사를 억제하여 메토트렉세이트의 장 흡수를 감소시키거나 장간 순환을 방해할 수 있습니다.
페니실린과 설폰아미드는 메토트렉세이트의 신장 청소율을 감소시킬 수 있습니다. 혈액학적 및 위장관계 독성을 동반한 메토트렉세이트의 혈청 농도 증가가 저용량 및 고용량 모두에서 관찰되었습니다. 따라서 메토트렉세이트와 페니실린의 병용투여는 주의깊게 관찰되어야 하며 다른 간독성제와 메토트렉세이트의 병용투여로 인한 간독성 증가 가능성은 평가되지 않았으나 이러한 경우 간독성이 보고된 바 있다.
따라서 다른 잠재적인 간독성 약물(예: 레플루노미드, 아자티오프린, 레티노이드, 설파살라진)을 복용하는 메토트렉세이트 환자는 간독성 위험 증가 가능성에 대해 면밀히 모니터링해야 합니다.
트리메토프림/설파메톡사졸은 세뇨관 분비 감소 및/또는 부가적인 항염 효과로 인해 메토트렉세이트로 치료받은 환자에서 드물게 골수 억제를 증가시키는 것으로 보고되었습니다.
항원충제 피리메타민의 병용은 누적된 항엽작용 효과로 인해 메토트렉세이트의 독성 효과를 증가시킬 수 있습니다.
메토트렉세이트는 메르캅토퓨린의 혈장 농도를 증가시킵니다. 따라서 메토트렉세이트와 머캅토퓨린의 조합은 용량 조절이 필요할 수 있습니다.
엽산 또는 유도체를 포함하는 비타민 제제는 전신 투여된 메토트렉세이트에 대한 반응을 감소시킬 수 있지만 엽산 결핍 상태는 메토트렉세이트의 독성을 증가시킬 수 있습니다. 고용량의 류코보린은 경막내 투여된 메토트렉세이트의 효능을 감소시킬 수 있습니다.
방사선 요법과 동시에 메토트렉세이트를 투여하면 연조직 괴사와 골괴사의 위험이 증가할 수 있습니다.
메토트렉세이트를 정맥 주사 시타라빈과 함께 투여하면 두통, 마비, 혼수 및 뇌졸중 유사 에피소드를 포함한 심각한 신경학적 이상반응의 위험이 증가할 수 있습니다("사용 시 주의사항" 참조).
농축 적혈구(포장 적혈구)
농축 적혈구와 메토트렉세이트를 동시에 투여할 때마다 주의를 기울여야 합니다. 24시간 메토트렉세이트 주입 및 후속 수혈을 받은 환자는 증가된 독성을 경험했으며, 이는 아마도 장기간 및 상승된 혈청 메토트렉세이트 농도로 인한 결과일 수 있습니다.
소랄렌 및 UVA 방사선 요법(PUVA)
피부암은 메토트렉세이트와 PUVA 요법(크산토톡신 및 자외선)의 병용 치료를 받는 일부 건선 또는 균상 식육종(피부 T 세포 림프종) 환자에서 보고되었습니다.
양성자 펌프 억제제
양성자 펌프 억제제(PPI)와 메토트렉세이트의 병용 투여는 메토트렉세이트의 청소율을 감소시켜 메토트렉세이트 독성의 임상 징후 및 증상과 함께 메토트렉세이트의 혈장 농도를 증가시킬 수 있습니다. 가능하면 PPI와 고용량 메토트렉세이트의 병용을 피하고 신장애 환자에게 주의를 기울여야 합니다.
아산화질소 마취
마취제로 사용되는 아산화질소는 엽산 대사에 대한 메토트렉세이트의 효과를 강화하여 심각하고 예측할 수 없는 구내염과 골수 억제를 초래합니다. 이 효과는 엽산을 구제 수단으로 사용하면 감소할 수 있습니다. 메토트렉세이트는 테오필린 청소율을 감소시킬 수 있으므로 메토트렉세이트와 병용 투여하는 경우에는 테오필린 수치를 모니터링해야 합니다.
이뇨제
트리암테렌과 메토트렉세이트의 병용투여 시 골수억제 및 엽산 수치 감소가 보고되었습니다.
아미오다론
건선 유발 궤양성 피부 병변에 대한 메토트렉세이트 치료 환자에 대한 아미오다론 투여.
L-아스파라기나제
L-아스파라기나제의 투여는 메토트렉세이트의 효과를 길항하는 것으로 보고되었습니다.
시프로플록사신
신세뇨관으로의 수송은 시프로플록사신에 의해 감소됩니다. 이 약과 함께 메토트렉세이트를 사용하는 경우 면밀히 모니터링해야 합니다.
경고 다음 사항을 아는 것이 중요합니다.
정맥 및 수막강내 용량 계산의 오류로 인해 치명적인 독성이 보고되었습니다. 선량 계산에 특별한 주의를 기울여야 합니다.
심각한 독성 반응(치명적일 수 있음)의 가능성 때문에 메토트렉세이트는 생명을 위협하는 종양 질환에만 사용해야 합니다. 신생물 치료에 메토트렉세이트를 사용하여 사망한 사례가 보고되었습니다. 심각한 독성 반응의 가능성으로 인해 환자는 의사에게 위험에 대해 알려야 하며 지속적인 의료 감독 하에 있어야 합니다.
악성 종양 치료에 메토트렉세이트를 사용하여 사망했다는 보고가 있습니다. 골육종 치료에 권장되는 고용량 메토트렉세이트 사용에는 특별한 주의가 필요합니다. 다른 악성 종양에 대한 고용량 요법은 실험적인 것으로 간주되며 치료적 이점이 없습니다. 메토트렉세이트 제제 및 방부제가 함유된 희석제는 메토트렉세이트의 경막내 투여 또는 고용량 요법에 사용해서는 안 됩니다.
메토트렉세이트는 간독성, 간 섬유증 및 간경변을 유발하지만 일반적으로 장기간 사용 후에만 발생합니다. 간 효소의 급성 발병 증가가 자주 관찰되었습니다. 이들은 일반적으로 일시적이고 무증상이며 또한 후속 간 질환을 예측하는 것으로 보이지 않습니다. 장기간 사용 후 간 생검은 종종 조직학적 변화를 나타내며 섬유증 및 간경변이 보고되었습니다.
메토트렉세이트는 B형 간염을 재활성화시키거나 C형 간염을 악화시켜 어떤 경우에는 사망에 이르게 했습니다. 메토트렉세이트 중단 후 B형 간염 재활성화의 일부 사례가 발생했습니다. 이전에 B형 및 C형 간염 감염이 있는 환자에서 기존의 간 질환을 평가하기 위해 임상 및 실험실 평가를 수행해야 합니다. 이러한 평가에 기초하여 메토트렉세이트 치료가 일부 환자.
메토트렉세이트는 흡수 후 혈청 알부민에 부분적으로 결합되며 살리실산염, 술폰아미드, 디페닐히단토인 및 테트라사이클린, 클로람페니콜 및 파라산과 같은 다양한 항균제에 의해 유도된 치환에 따라 독성이 증가할 수 있습니다. . 항박테리아, 저혈당 또는 이뇨제 여부에 관계없이 이러한 약물, 특히 살리실산염 및 설폰아미드는 이러한 임상 데이터의 중요성과 중요성이 확립될 때까지 메토트렉세이트와 병용 투여해서는 안 됩니다. 엽산 또는 그 유도체를 함유하는 비타민 제제는 완전한 중화.
세 번째 공간에서 메토트렉세이트의 제거(예: 흉막 삼출 또는 복수)는 천천히 발생하며, 이는 최종 혈장 반감기의 연장 및 예상치 못한 독성을 초래합니다. 세 번째 공간에 상당한 체액 축적이 있는 환자의 경우 메토트렉세이트로 치료하기 전에 삼출액을 흡인하고 혈장 수준을 모니터링하는 것이 좋습니다.
메토트렉세이트는 감염, 소화성 궤양, 궤양성 대장염, 쇠약이 있는 경우와 아주 어리거나 아주 오래된 환자에게 극도의 주의를 기울여 사용해야 합니다. 설사 및 궤양성 구내염은 치료를 중단해야 하며, 그렇지 않으면 출혈성 장염 및 장 천공에 따른 사망이 발생할 수 있습니다.
메토트렉세이트는 기존 감염이 있는 경우 극도의 주의를 기울여 사용해야 하며 일반적으로 명백하거나 실험실에서 입증된 면역결핍 증후군이 있는 환자에게는 금기입니다.
치료 중 중증의 백혈구 감소증이 발생하면 세균 감염이 발생할 수 있으므로 이 약의 사용을 중단하고 적절한 항생제 치료를 시작하는 것이 좋습니다. 골수 활동이 심하게 저하되면 혈액 또는 혈소판 수혈이 필요합니다.
악성 림프종은 저용량 메토트렉세이트를 투여받는 환자에서 발생할 수 있으며, 이는 메토트렉세이트 치료 중단 후 퇴행할 수 있으므로 세포독성 치료가 필요하지 않을 수 있습니다. 먼저 메토트렉세이트를 중단하고 림프종이 퇴행하지 않으면 적절한 치료를 시작하십시오.
다른 세포독성 약물과 마찬가지로 메토트렉세이트는 빠르게 성장하는 종양이 있는 환자에서 "종양 용해 증후군"을 유발할 수 있습니다. 적절한 지지 및 약리학적 조치는 이러한 합병증을 예방하거나 완화할 수 있습니다.
메토트렉세이트(보통 고용량)와 NSAID의 병용 투여에서 예기치 않게 심각한(때때로 치명적인) 골수 활성 억제, 재생 불량성 빈혈 및 위장 독성이 보고되었습니다.
급성 또는 만성 간질성 폐렴 및 흉수를 포함한 메토트렉세이트 유발 폐 질환은 치료 중 언제든지 발생할 수 있습니다. 낮은 복용량에서 보고되었습니다. 항상 완전히 되돌릴 수 있는 것은 아니며 치명적인 결과가 보고되었습니다.
폐 증상(특히 건조하고 비생산적인 기침)은 치료를 중단하고 신중한 검사가 필요할 수 있습니다.
메토트렉세이트는 면역억제 작용을 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 환자의 면역학적 반응이 중요하거나 필수적일 수 있는 경우 약물 사용을 평가할 때 이 효과를 고려해야 합니다.
생명을 위협하는 기회 감염, 특히 Pneumocystis carinii 폐렴은 메토트렉세이트 치료로 발생할 수 있습니다. 환자가 폐 증상을 보이는 경우 Penumocystis carinii 폐렴의 가능성을 항상 고려해야 합니다. 고용량 메토트렉세이트 요법 중에는 24시간 동안 최소 2리터의 이뇨와 소변 pH가 6.5 이상이어야 한다는 점을 명심해야 합니다.
메토트렉세이트는 심각한 조혈 조직 억제를 일으킬 수 있으므로 골수 손상이 있는 환자와 이전 또는 병용하는 광시야 방사선 요법 환자에게 주의해서 사용해야 합니다.메토트렉세이트 요법을 받는 모든 환자는 주의 깊게 모니터링해야 하며 다음 증상이 독성의 징후라는 점에 유의해야 합니다. 위장 궤양 및 출혈(구내염 포함), 골수 억제, 주로 백색 계열 요소에 영향을 미치며, 탈모. 일반적으로 각 개인에서 독성은 용량과 직접적으로 관련됩니다.
방사선 요법과 동시에 메토트렉세이트를 투여하면 연조직 괴사와 골괴사의 위험이 증가할 수 있습니다.
메토트렉세이트는 같은 주입으로 다른 약물과 함께 투여해서는 안됩니다.
따라서 나트륨을 함유한 의약품은 저염식이 요법을 따라야 하는 피험자에게 적합하지 않습니다.
임신, 모유 수유 및 불임
약을 복용하기 전에 의사나 약사에게 조언을 구하십시오.
비옥
메토트렉세이트는 치료 중단 중 및 치료 중단 후 짧은 시간 동안 인간에서 생식 능력 장애, 정자 과잉증 및 월경 기능 장애를 일으키는 것으로 보고되었습니다.
임신
생식 영향의 위험은 메토트렉세이트를 투여받는 남녀 환자와 논의해야 합니다.
메토트렉세이트는 임신 중에 금기입니다. 이 약을 사용하면 임산부에게 투여 시 기형 유발 효과, 태아 사망, 배아 독성 및 낙태를 유발할 수 있습니다. 신생물성 질환의 치료에서 잠재적인 이점이 태아에 대한 위험을 초과하는 경우에만 사용해야 합니다.
가임기 여성은 임신이 배제될 때까지 메토트렉세이트 치료를 시작해서는 안 됩니다. 메토트렉세이트로 치료하는 동안 임신이 발생하면 태아에 대한 심각한 위험에 대해 완전히 알려야 합니다. 파트너 중 한 명이 메토트렉세이트로 치료를 받고 있다면 임신을 피해야 합니다. 파트너가 메토트렉세이트로 치료를 종료하고 임신하기까지의 최적 시간 간격은 아직 명확하게 설정되지 않았습니다("금기" 참조). 출판된 문헌에서 가져온 시간 간격에 관한 권장 사항은 3개월에서 1년 사이입니다.
수유 시간
메토트렉세이트는 인간의 모유에서 발견됩니다. 메토트렉세이트는 유아에게 심각한 이상 반응을 일으킬 가능성이 있으므로 모유 수유 중인 여성에게 금기입니다.
모유에서 혈장에 대한 메토트렉세이트 농도의 가장 높은 비율은 0.08:1이었습니다.
수유 중 투여가 필요한 경우에는 투여를 시작하기 전에 투여를 중지해야 한다.
운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향
현기증 및 피로와 같은 "바람직하지 않은 영향" 섹션에 언급된 일부 영향은 운전 능력이나 기계 사용 능력에 영향을 미칠 수 있습니다.
고령 환자에서 사용
특히 노인 환자의 경우 주간 섭취가 아닌 잘못된 일일 섭취로 인한 치명적인 독성이 보고되었습니다. 환자는 류마티스 관절염 및 건선에 대해 권장 용량을 매주 복용해야 함을 강조해야 합니다("사용상의 주의" 참조).
노인 환자의 간 및 신기능 장애와 엽산 비축량 감소로 인해 용량 감소를 고려해야 하며 이러한 환자는 독성의 초기 징후에 대해 면밀히 모니터링해야 합니다.
소아 환자에서 사용
소아 환자에 대한 안전성 및 유효성은 항암 화학요법 및 다관절 소아 특발성 관절염에 대해서만 확립되었습니다.
소아 특발성 관절염이 있는 소아 및 청소년(즉, 2~16세 환자)의 메토트렉세이트 사용을 평가한 발표된 임상 연구에서 성인 류마티스 관절염에서 관찰된 것과 유사한 안전성이 입증되었습니다.
정맥 및 수막강내 용량 계산의 오류로 인해 치명적인 독성이 보고되었습니다. 정맥내 및 수막강내 용량 계산의 오류로 인해 과량투여가 발생했습니다(특히 젊은이에서). 복용량 계산에 특별한주의를 기울여야합니다 ( "사용상의주의"참조).
따라서 나트륨을 함유한 의약품은 저염식이 요법을 따라야 하는 피험자에게 적합하지 않습니다.
벤질 알코올 방부제는 "헐떡거림 증후군" 및 소아 환자의 사망을 비롯한 심각한 부작용과 관련이 있습니다. 증상으로는 격렬한 호흡 곤란, 저혈압, 서맥 및 심혈관 허탈이 있습니다. 이 제품의 정상적인 치료 용량은 일반적으로 "헐떡거림 증후군"과 관련하여 보고된 것보다 훨씬 적은 양의 벤질 알코올을 방출하지만 독성이 발생할 수 있는 벤질 알코올의 최소량은 알려져 있지 않습니다. 벤질 알코올 독성의 위험은 투여된 양과 화학 물질을 제거하는 간의 능력에 따라 다릅니다. 미숙아 및 저체중 유아는 독성이 발생하기 더 쉽습니다.
종종 전신 발작 또는 국소 발작의 형태로 나타나는 심각한 신경 독성이 메토트렉세이트 정맥 주사(1g/m2)로 치료받은 급성 림프구성 백혈병 소아 환자에서 보고되었습니다.
복용량 및 사용 방법 메토트렉세이트 사용 방법: 복용량
사용된 복용량 요법은 연구자마다 그리고 질병의 특성과 중증도에 따라 상당히 다릅니다. 가장 최근의 문헌과 의사의 경험은 복용량 선택과 치료 기간에 영향을 줄 수 있는 몇 가지 요인을 나타냅니다.
몇 년 동안 그리고 일부 신생물 형태의 경우 고용량 메토트렉세이트와 칼슘 엽산 "구조"가 좋은 결과로 사용되었습니다. 그러나 골육종 이외의 종양성 질환의 치료에서 고용량 요법의 사용은 실험 단계에서 고려되어야 하며 이 접근법의 치료적 이점이 확립되지 않았다는 점을 염두에 두어야 합니다. 고용량은 자격을 갖춘 의사와 병원 환경(바람직하게는 암 병동)에서만 사용해야 합니다.
고용량 메토트렉세이트 요법에서 엽산칼슘으로 "구조".
가장 최근의 인수에 따르면 메토트렉세이트의 치료 지수를 향상시키기 위해 칼슘 엽산이 순차적인 해독 치료에 사용됩니다(칼슘 엽산으로 "구조"). 기록하지 않으면 동시에 독성이 크게 증가합니다. "구조"는 경쟁을 위한 해독제에 해당하는 첫 번째 단계에서 비경구 경로에 의한 칼슘 엽산의 사용을 제공합니다. 주로 생화학적 대사 성분이 작용하는 두 번째 단계에서 구두로. "구조" 용량 및 일정은 채택된 접근 방식에 따라 다릅니다. 아래는 엽산칼슘 "구조"와 관련된 고용량 메토트렉세이트 요법의 내약성 프로파일에 관한 몇 가지 지침과 메토트렉세이트에 기초한 엽산칼슘 투여에 대한 일반 지침이 있는 표입니다. 혈청 수준 또한 가장 최근의 문헌을 참조하는 것이 좋습니다.
구조와 관련된 메토트렉세이트 고용량 요법에 대한 지침
1. 다음과 같은 경우 메토트렉세이트 투여를 연기해야 합니다(아래 표시된 매개변수의 정상 범위가 회복될 때까지).
- 백혈구 수가 1500/마이크로리터 미만
- 호중구의 수는 200/마이크로리터 미만입니다.
- 혈소판 수가 75,000/마이크로리터 미만입니다.
- 혈청 빌리루빈 수치가 1.2 mg/dl 이상입니다.
- SGPT 수준이 450U 이상입니다.
- 점막염이 존재함(그리고 치유 과정이 분명해질 때까지)
- 지속적인 흉막 삼출이 있습니다. 이 삼출액은 주입 전에 흡인되어야 합니다.
2. 적절한 신장 기능이 문서화되어야 합니다.
- 혈청 크레아티닌은 정상이어야 하며 크레아티닌 청소율은 60ml/min 이상이어야 합니다. 치료를 시작하기 전에.
- 혈청 크레아티닌은 각 후속 치료 과정 전에 측정해야 합니다. 혈청 크레아티닌이 이전 값보다 50% 이상 증가했다면 크레아티닌 청소율을 평가하여 여전히 60ml/min 이상인지 확인해야 합니다(혈청 크레아티닌이 여전히 정상 범위 내에 있더라도).
3. 환자는 수분을 충분히 섭취하고 중탄산나트륨으로 치료하여 소변을 알칼리화해야 합니다.
- 메토트렉세이트 주입 시작 전 6시간 이내에 1000ml/m2의 액체를 정맥내 투여합니다. 메토트렉세이트 주입 중 및 주입 후 2일 동안 125ml/m2/h(3리터/m2/일)로 환자에게 계속 수분을 공급하십시오.
- 메토트렉세이트 주입 및 칼슘 엽산 요법 동안 pH를 7.0 이상으로 유지하기 위해 소변을 알칼리화하십시오. 이것은 중탄산나트륨을 경구 투여하거나 별도의 용액으로 정맥내 투여함으로써 달성할 수 있습니다.
4. 메토트렉세이트 주입 시작 24시간 후, 그리고 메토트렉세이트 수치가 0.05마이크로몰 아래로 떨어질 때까지 적어도 하루에 한 번 메토트렉세이트의 혈청 크레아티닌과 혈청 농도를 측정합니다.
5. 다음 표는 메토트렉세이트의 혈청 수준에 따라 칼슘 엽산의 복용량에 대한 일반적인 지침을 제공합니다(아래 표 참조).
메토트렉세이트의 조기 제거 단계가 지연되는 환자는 비가역적 핍뇨성 신부전이 발생할 가능성이 더 높습니다. 적절한 엽산칼슘 치료에 추가하여, 이러한 환자들은 혈청 메토트렉세이트 수치가 0.05μmol 이하로 떨어지고 신부전이 해결되지 않을 때까지 소변의 지속적인 수화 및 알칼리화, 체액 및 전해질 상태의 면밀한 모니터링이 필요합니다.필요한 경우, 간헐적 혈액 투석 높은 플럭스 투석기를 사용하는 것이 이러한 환자에게 도움이 될 수 있습니다.
6. 일부 환자는 메토트렉세이트 제거 이상 또는 메토트렉세이트 투여 후 신기능 이상을 보일 수 있는데, 이는 유의하지만 아래 표에 기술된 이상보다 덜 심각합니다. 이러한 이상은 심각한 임상 독성과 관련될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있습니다. 심각한 임상 독성이 발생하면 후속 치료 과정에서 칼슘 엽산 구제를 추가 24시간 동안 계속해야 합니다(84시간 동안 총 14회 투여) 환자가 메토트렉세이트와 상호 작용하는 다른 약물(예: 약물)을 복용하고 있을 가능성 혈청 알부민에 대한 메토트렉세이트의 결합 또는 제거를 방해할 수 있는 약물)은 비정상적인 실험실 검사 또는 임상 독성이 관찰될 때 항상 고려되어야 합니다.
경고: 엽산칼슘을 경막에 투여하지 마십시오.
메토트렉세이트의 "고용량 사용"에 따른 구조 요법으로서의 엽산칼슘 투여에 대한 지침
사용 지침:
암 약물과 접촉했거나 이러한 약물이 사용되는 지역에서 일하는 사람들은 공기 접촉이나 오염된 물체와의 직접 접촉을 통해 이러한 약물에 노출될 수 있습니다. 유해 약물의 준비, 투여, 운송 및 폐기에 관한 제도적 절차, 출판된 지침 및 현지 규정을 준수함으로써 잠재적인 건강 영향을 줄일 수 있습니다. 지침에서 권장하는 모든 절차가 필요하고 적절하다는 일반적인 동의는 없습니다.
주사용 용액용 메토트렉세이트 분말:
메토트렉세이트 500mg 및 메토트렉세이트 주사용액 1g은 사용 직전에 방부제를 함유하지 않은 주사용수 10ml 및 20ml 또는 생리식염수 또는 5% 포도당용액에 50mg 농도로 녹여 사용한다. / ml, 메토트렉세이트 1g이 들어 있는 병을 19.4ml의 액체로 재구성합니다.
주사용 메토트렉세이트 50mg 분말은 사용 직전에 물 20ml를 사용하여 주사용수로 재구성해야 합니다.
고용량의 메토트렉세이트를 정맥 주입하는 경우 총 용량을 5% 포도당 용액에 희석합니다.
경막내 투여의 경우 식염수와 같은 방부제가 없는 적절한 멸균 용액을 사용하여 1 mg/ml의 농도로 재구성합니다.
메토트렉세이트 용액
필요하다면 사용 직전에 방부제를 함유하지 않은 생리식염수 또는 5% 포도당 용액으로 용액을 더 희석할 수 있다.
병은 일회용입니다.
침전물이 형성되면 용액을 폐기해야 합니다.
동일한 주입으로 다른 약물과 메토트렉세이트를 투여하지 마십시오.
메토트렉세이트를 너무 많이 복용한 경우 해야 할 일
시판 후 경험에서 메토트렉세이트 과량투여의 경우는 일반적으로 경구 및 경막내 투여에서 발생했지만 정맥내 및 근육내 투여 시 과량투여된 사례가 보고되었습니다.
메토트렉세이트의 제거를 촉진하기 위해 카르복시펩티다제 G2의 정맥내 및 수막강내 치료가 사용된 문헌에 과량투여의 사례가 있습니다.
궤양, 출혈, 설사 또는 조혈계의 현저한 저하의 첫 징후가 나타나면 투여를 중단하거나 감량하십시오.
척수강 내 메토트렉세이트 과다 복용의 증상은 일반적으로 두통, 메스꺼움 및 구토, 경련 또는 발작, 급성 독성 뇌병증을 포함한 신경학적입니다. 어떤 경우에는 증상이 보고되지 않았습니다.
과량투여로 인한 사망에 대한 보고가 있었습니다. 증가된 두개내압 및 급성 독성 뇌병증과 관련된 소뇌 탈출도 이러한 사례에서 보고되었습니다.
칼슘 엽산은 독성을 줄이고 무심코 투여한 메토트렉세이트 과량의 영향에 대응하는 것으로 표시됩니다. 칼슘 엽산의 투여는 가능한 한 빨리 시작되어야 합니다. 메토트렉세이트 투여와 칼슘 엽산 치료 시작 사이의 간격이 증가함에 따라 독성 중화 작용이 감소합니다.
메토트렉세이트의 특정 해독제인 칼슘 엽산은 조혈계와 소화계의 점막에 대한 항대사물질의 독성 효과를 중화시킵니다. 엽산칼슘은 해독제 역할을 하기 때문에 얻어지는 효과에 따라 용량을 달리하여 사용하며, 우발적인 과량투여의 경우에는 경쟁적 효과를 얻기 위해 정맥투여용 엽산칼슘(12시간 이내 100mg까지)을 권장한다. ; 대사적 생화학적 효과를 얻으려면 칼슘 엽산을 근육주사(4회 용량의 경우 6시간마다 10-12mg) 또는 경구(4회 용량의 경우 6시간마다 15mg)로 권장합니다.
우발적인 투여의 경우, 칼슘 폴리네이트는 첫 1시간 이내에 메토트렉세이트와 동일하거나 더 많은 용량으로 투여되어야 합니다. 이후에 칼슘 엽산을 투여하는 것은 덜 효과적입니다. 메토트렉세이트의 혈청 농도 모니터링은 엽산칼슘의 최적 용량과 치료 기간을 결정하는 데 필수적입니다.
다량의 과량투여 시 메토트렉세이트 및/또는 그 대사산물이 신세뇨관에 침전되는 것을 방지하기 위해 소변의 수화 및 알칼리화가 필요할 수 있습니다. 혈액투석이나 복막투석 모두 메토트렉세이트 제거를 개선하는 것으로 나타나지 않았습니다. 그러나 간헐적 혈액투석과 고유속 투석기를 사용한 경우 메토트렉세이트의 효과적인 제거가 보고되었습니다.
우발적인 척수강내 과량투여는 집중적인 전신 지원, 고용량의 엽산칼슘, 알칼리성 이뇨 및 빠른 CSF 배수, 심실요추 관류가 필요할 수 있습니다.
우발적으로 메토트렉세이트를 과량 섭취한 경우 즉시 의사에게 알리거나 가까운 병원에 가십시오.
메토트렉세이트 사용에 대해 추가 질문이 있는 경우 의사 또는 약사에게 문의하십시오.
부작용 메토트렉세이트의 부작용은 무엇입니까
모든 의약품과 마찬가지로 메토트렉세이트는 부작용을 일으킬 수 있지만 모든 사람이 부작용을 겪는 것은 아닙니다.
메토트렉세이트와 관련된 이상 반응에 대한 정보는 관련 섹션을 참조하십시오.
가장 흔한 부작용은 궤양성 구내염, 백혈구 감소증, 메스꺼움 및 복부 불편입니다. 자주 보고되는 다른 부작용은 권태감 및 과도한 피로감, 오한 및 발열, 현기증, 감염에 대한 저항 감소입니다.
독성의 첫 징후는 일반적으로 구강 점막의 궤양으로 나타납니다.
급성 부작용의 중증도와 발생률은 일반적으로 투여량 및 빈도와 관련이 있습니다.
메토트렉세이트와 관련하여 기관 및 빈도별로 보고된 기타 가능한 이상반응은 다음과 같습니다. 종양학 환경에서 병용 치료 및 기존 질병으로 인해 특정 반응이 메토트렉세이트에 기인한다고 보기 어렵습니다. 치료 후 발생하는 것을 포함하여 장기간 및 의학적으로 중요한 사건에 대한 구체적인 언급은 섹션 4.4를 참조하십시오. 용량(예: 간 독성).
빈도 범주는 매우 일반적(≥ 1/10), 일반적(≥ 1/100,
* 주사 전용
패키지 전단지에 포함된 지침을 준수하면 바람직하지 않은 영향의 위험이 줄어듭니다.
부작용 보고
부작용이 있으면 의사나 약사와 상의하십시오. 여기에는 이 책자에 나열되지 않은 가능한 모든 부작용이 포함됩니다. 바람직하지 않은 영향은 "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse"의 국가 보고 시스템을 통해 직접 보고할 수도 있습니다. 부작용을 보고함으로써 이 약의 안전성에 대한 더 많은 정보를 제공하는 데 도움이 될 수 있습니다.
만료 및 보유
주사용 용액용 메토트렉세이트 분말: 25 ° C를 초과하지 않는 온도에서 보관하십시오. 빛과 습기로부터 보호하십시오.
주사용 메토트렉세이트 용액: 15 ° C-22 ° C 사이의 온도에서 보관하십시오. 빛으로부터 보호하십시오.
만료: 패키지에 인쇄된 만료 날짜를 참조하십시오.
경고: 패키지에 표시된 만료 날짜 이후에는 약을 사용하지 마십시오.
표시된 만료 날짜는 손상되지 않은 포장 상태로 올바르게 보관된 제품을 나타냅니다.만료 날짜는 해당 월의 마지막 날을 나타냅니다.
약품은 폐수나 생활쓰레기로 버리지 말고 약사에게 더 이상 사용하지 않는 약품의 버리는 방법을 문의하면 환경을 보호하는 데 도움이 됩니다.
어린이의 눈과 손이 닿지 않는 곳에 약품을 보관하십시오.
임신 중이거나 임신할 계획이 있는 경우 METHOTREXATE를 핸드피스하지 마십시오.
구성
주사용 용액용 메토트렉세이트 50 mg 분말:
동결 건조 분말 한 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 54.84mg은 메토트렉세이트 50mg과 동일합니다.
부형제: 염화나트륨, 수산화나트륨. 방부제가 들어 있지 않습니다.
주사용 용액용 메토트렉세이트 500 mg 분말:
동결 건조 분말 한 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 548.4mg은 메토트렉세이트 500mg과 동일합니다.
부형제: 수산화나트륨. 방부제를 포함하지 않습니다.
주사용 용액용 메토트렉세이트 1g 분말:
동결 건조 분말 한 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 1.097g, 메토트렉세이트 1g에 해당합니다.
부형제: 수산화나트륨. 방부제를 포함하지 않습니다.
주사용 메토트렉세이트 50mg/2ml 용액:
2ml에 50mg의 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 54.84mg은 메토트렉세이트 50mg과 동일합니다.
부형제: 수산화나트륨, 염화나트륨, 주사용수. 방부제를 포함하지 않습니다.
주사용 메토트렉세이트 500 mg / 20 ml 용액:
20ml에 500mg의 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 548.4mg은 메토트렉세이트 500mg과 동일합니다.
부형제: 수산화나트륨, 염화나트륨, 주사용수. 방부제를 포함하지 않습니다.
주사용 메토트렉세이트 1g/10ml 용액:
10ml에 1g의 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 1.097g, 메토트렉세이트 1g.
부형제: 수산화나트륨, 주사용수. 방부제를 포함하지 않습니다.
주사용 메토트렉세이트 5g/50ml 용액:
50ml에 5g의 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 5.484g, 메토트렉세이트 5g에 해당합니다.
부형제: 수산화나트륨, 주사용수. 방부제를 포함하지 않습니다.
약학적 형태 및 내용
주사용 용액용 메토트렉세이트 50 mg 분말:
동결 건조 분말 50mg 1병
주사용 용액용 메토트렉세이트 500 mg 분말:
동결 건조 분말 500mg 1병
주사용 용액용 메토트렉세이트 1g 분말:
동결건조 분말 1g 1병
주사용 메토트렉세이트 50mg/2ml 용액:
2ml에 50mg 1병
주사용 메토트렉세이트 500 mg / 20 ml 용액:
20ml에 500mg 1병
주사용 메토트렉세이트 1g/10ml 용액:
10ml에 1g 1병
주사용 메토트렉세이트 5g/50ml 용액:
50ml에 5g 1병.
소스 패키지 전단지: AIFA(이탈리아 의약품 기관). 2016년 1월에 게시된 콘텐츠입니다. 현재 정보는 최신 정보가 아닐 수 있습니다.
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01.0 의약품의 명칭
고용량 메토트렉세이트
02.0 질적 및 양적 구성
주사용 용액용 메토트렉세이트 50 mg 분말:
동결 건조 분말 한 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 54.84mg은 메토트렉세이트 50mg과 동일합니다.
주사용 용액용 메토트렉세이트 500 mg 분말:
동결 건조 분말 한 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 548.4mg은 메토트렉세이트 500mg과 동일합니다.
주사용 용액용 메토트렉세이트 1g 분말:
동결 건조 분말 한 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 1.097g, 메토트렉세이트 1g.
주사용 메토트렉세이트 50mg/2ml 용액:
2ml에 50mg의 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 54.84mg은 메토트렉세이트 50mg과 동일합니다.
주사용 메토트렉세이트 500 mg / 20 ml 용액:
20ml에 500mg의 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 mg 548.4(메토트렉세이트 500mg에 해당).
주사용 메토트렉세이트 1g/10ml 용액:
10ml에 1g의 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 1.097g, 메토트렉세이트 1g에 해당합니다.
주사용 메토트렉세이트 5g/50ml 용액:
50ml에 5g의 병에는 다음이 포함됩니다.
활성 성분: 메토트렉세이트 나트륨 염 5.484g, 메토트렉세이트 5.0g.
부형제의 전체 목록은 섹션 6.1을 참조하십시오.
03.0 의약품 형태
- 주사액용 분말
- 주사 가능한 용액.
04.0 임상 정보
04.1 치료 적응증
메토트렉세이트는 유방암, 융모막암 및 이와 유사한 융모막 질환, 급성 및 아급성 림프 및 수막 백혈병, 림프육종, 균상식육종과 같은 형태의 항종양 화학요법 치료에 사용됩니다.
임상 연구에 따르면 성인 백혈병보다 소아 백혈병에서 훨씬 더 효과적인 것으로 나타났으며 일부 급성 백혈병의 경우 임상 개선과 수주에서 2년까지의 기간 동안 생존 기간을 연장했습니다. 혈액 검사 및 메토트렉세이트 투여 후 골수 도말에서 다양한 기간 동안 정상과 거의 구별할 수 없게 될 수 있습니다. 골수와 혈액에 매우 미성숙한 형태가 존재하는 것을 특징으로 하는 급성 백혈병에서 가장 좋은 효과가 관찰되었습니다. 융모막암에서 메토트렉세이트로 얻은 유리한 결과가 보고되었습니다.
메토트렉세이트는 특히 골형성 육종, 급성 백혈병, 기관지 암종, 두경부의 표피양 암종 치료를 위한 단일 또는 다화학 요법에 사용됩니다.
04.2 용법 및 투여 방법
사용된 복용량 요법은 연구자마다 그리고 질병의 특성과 중증도에 따라 상당히 다릅니다. 가장 최근의 문헌과 의사의 경험은 복용량 선택과 치료 기간에 영향을 줄 수 있는 몇 가지 요인을 나타냅니다.
몇 년 동안 그리고 일부 신생물 형태의 경우 고용량 메토트렉세이트와 칼슘 엽산 "구조"가 좋은 결과로 사용되었습니다. 그러나 골육종 이외의 종양성 질환의 치료에서 고용량 요법의 사용은 실험 단계에서 고려되어야 하며 이 접근법의 치료적 이점이 확립되지 않았다는 점을 염두에 두어야 합니다. 고용량은 자격을 갖춘 의사와 병원 환경(바람직하게는 암 병동)에서만 사용해야 합니다.
'고용량 메토트렉세이트 요법에서 엽산 칼슘으로 "구조".
가장 최근의 인수에 따르면 메토트렉세이트의 치료 지수를 향상시키기 위해 칼슘 엽산이 순차적인 해독 치료에 사용됩니다(칼슘 엽산으로 "구조"). 기록하지 않으면 동시에 독성이 크게 증가합니다. "구조"는 경쟁에 대한 해독제에 해당하는 첫 번째 단계에서 비경구 경로에 의한 칼슘 엽산의 사용을 포함합니다. 주로 생화학적 대사 성분이 작용하는 두 번째 단계에서 구두로. "구조" 용량 및 일정은 채택된 접근 방식에 따라 다릅니다. 아래는 엽산칼슘 "구조"와 관련된 고용량 메토트렉세이트 요법의 내약성 프로파일에 관한 몇 가지 지침과 메토트렉세이트에 기초한 엽산칼슘 투여에 대한 일반 지침이 있는 표입니다. 혈청 수준 또한 가장 최근의 문헌을 참조하는 것이 좋습니다.
구조와 관련된 메토트렉세이트 고용량 요법에 대한 지침
다음과 같은 경우 메토트렉세이트 투여를 연기해야 합니다(아래 표시된 매개변수의 정상 범위가 회복될 때까지).
• 백혈구 수가 1500/마이크로리터 미만입니다.
• 호중구의 수는 200/마이크로리터 미만입니다.
• 혈소판 수가 75,000/마이크로리터 미만입니다.
• 혈청 빌리루빈 수치가 1.2 mg/dl 이상입니다.
• SGPT 수준이 450U보다 높습니다.
• 점막염이 존재함(그리고 치유 과정이 분명해질 때까지)
• 지속적인 흉막삼출이 있습니다. 이 삼출액은 주입 전에 흡인되어야 합니다.
적절한 신장 기능이 문서화되어야 합니다.
혈청 크레아티닌은 정상이어야 하며 크레아티닌 청소율은 60ml/min 이상이어야 합니다. 치료를 시작하기 전에.
혈청 크레아티닌은 각 후속 치료 과정 전에 측정해야 합니다. 혈청 크레아티닌이 이전 값보다 50% 이상 증가했다면 크레아티닌 청소율을 평가하여 여전히 60ml/min 이상인지 확인해야 합니다(혈청 크레아티닌이 여전히 정상 범위 내에 있더라도).
환자는 수분을 충분히 섭취하고 중탄산나트륨으로 치료하여 소변을 알칼리화해야 합니다.
메토트렉세이트 주입 시작 전 6시간 이내에 1000ml/m2의 액체를 정맥 주사합니다. 메토트렉세이트 주입 중 및 주입 후 2일 동안 125ml/m2/h(3리터/m2/일)로 환자에게 계속 수분을 공급하십시오.
메토트렉세이트 주입 및 칼슘 엽산 요법 동안 pH를 7.0 이상으로 유지하기 위해 소변을 알칼리화하십시오. 이것은 중탄산나트륨을 경구 투여하거나 별도의 용액으로 정맥내 투여함으로써 달성할 수 있습니다.
메토트렉세이트 주입 시작 24시간 후 및 메토트렉세이트 수치가 0.05마이크로몰 아래로 떨어질 때까지 하루에 한 번 이상 혈청 크레아티닌과 메토트렉세이트의 혈청 농도를 측정합니다.
다음 표는 메토트렉세이트의 혈청 수준에 따른 칼슘 엽산의 복용량에 대한 일반적인 지침을 제공합니다(아래 표 참조).
메토트렉세이트의 조기 제거 단계가 지연되는 환자는 비가역적 핍뇨성 신부전이 발생할 가능성이 더 높습니다. 적절한 엽산칼슘 치료에 추가하여, 이러한 환자들은 혈청 메토트렉세이트 수치가 0.05μmol 이하로 떨어지고 신부전이 해결되지 않을 때까지 소변의 지속적인 수화 및 알칼리화, 체액 및 전해질 상태의 면밀한 모니터링이 필요합니다.필요한 경우, 간헐적 혈액 투석 높은 플럭스 투석기를 사용하는 것이 이러한 환자에게 도움이 될 수 있습니다.
일부 환자는 메토트렉세이트 제거 이상 또는 메토트렉세이트 투여 후 신기능 이상을 가질 수 있는데, 이는 중요하지만 아래 표에 기술된 이상보다 덜 심각합니다. 이러한 이상은 심각한 임상 독성과 관련이 있을 수도 있고 관련되지 않을 수도 있습니다. 상당한 임상 독성이 있는 경우, 후속 치료 과정에서 추가 24시간 동안(84시간 동안 총 14회 투여) 칼슘 엽산 구제를 계속해야 합니다. 환자가 메토트렉세이트와 상호 작용하는 다른 약물을 복용하고 있을 가능성(예: 혈청 알부민에 대한 메토트렉세이트의 결합 또는 제거를 방해할 수 있는 약물)은 비정상적인 실험실 검사 또는 임상 독성이 관찰될 때 항상 고려되어야 합니다.
경고: 엽산칼슘을 경막에 투여하지 마십시오.
메토트렉세이트의 "고용량 사용"에 따른 구조 요법으로서의 엽산칼슘 투여에 대한 지침
04.3 금기 사항
활성 물질 또는 부형제에 과민증.
메토트렉세이트는 임신 중에 금기입니다. 이 약을 사용하면 임산부에게 투여 시 기형 유발 효과, 태아 사망, 배아 독성 및 낙태를 유발할 수 있습니다. 신생물성 질환의 치료에서 잠재적인 이점이 태아에 대한 위험을 초과하는 경우에만 사용해야 합니다.
가임기 여성은 임신이 배제될 때까지 메토트렉세이트 치료를 시작해서는 안 됩니다. 메토트렉세이트로 치료하는 동안 임신이 발생하면 태아에 대한 심각한 위험에 대해 완전히 알려야 합니다. 파트너 중 한 명이 메토트렉세이트로 치료를 받고 있다면 임신을 피해야 합니다. 파트너가 메토트렉세이트 치료를 종료하고 임신하기까지의 최적 시간 간격은 아직 명확하게 설정되지 않았습니다(4.4 참조). 출판된 문헌에서 가져온 시간 간격에 관한 권장 사항은 3개월에서 1년 사이입니다.
메토트렉세이트는 인간의 모유에서 발견됩니다. 메토트렉세이트는 유아에게 심각한 이상 반응을 일으킬 가능성이 있으므로 모유 수유 중인 여성에게 금기입니다.
모유에서 혈장에 대한 메토트렉세이트 농도의 가장 높은 비율은 0.08:1이었습니다.
방부제가 포함된 메토트렉세이트 제제 및 희석제는 척수강내 투여 또는 메토트렉세이트의 고용량 요법에 사용해서는 안 됩니다.
04.4 사용에 대한 특별 경고 및 적절한 예방 조치
일반적인
메토트렉세이트는 일반적으로 용량과 관련된 심각한 독성 반응을 유발할 가능성이 있습니다.
정맥 및 수막강내 용량 계산의 오류로 인해 치명적인 독성이 보고되었습니다. 선량 계산에 특별한 주의를 기울여야 합니다.
심각한 독성 반응(치명적일 수 있음)의 가능성 때문에 메토트렉세이트는 사망 위험이 있는 암의 경우에만 사용해야 합니다.
악성 신생물의 치료에 메토트렉세이트를 사용하는 경우 사망 사례가 보고되었습니다. 심각한 독성 반응의 가능성으로 인해 환자는 의사로부터 위험에 대해 알려야 하고 지속적인 의료 감독 하에 있어야 합니다.
메토트렉세이트는 임신 중에 금기입니다. 이 약을 사용하면 임산부에게 투여 시 기형 유발 효과, 태아 사망, 배아 독성 및 낙태를 유발할 수 있습니다. 신생물성 질환의 치료에서 잠재적인 이점이 태아에 대한 위험보다 클 경우에만 사용해야 합니다. 가임기 여성은 임신이 배제될 때까지 메토트렉세이트 치료를 시작해서는 안 됩니다. 메토트렉세이트로 치료하는 동안 임신이 발생하면 태아에 대한 심각한 위험에 대해 완전히 알려야 합니다. 파트너 중 한 명이 메토트렉세이트로 치료를 받고 있다면 임신을 피해야 합니다. 파트너가 메토트렉세이트 치료를 종료하고 임신하기까지의 최적 시간 간격은 아직 명확하게 설정되지 않았습니다(4.3 참조). 출판된 문헌에서 가져온 시간 간격에 관한 권장 사항은 3개월에서 1년 사이입니다. 골육종 치료에 권장되는 고용량의 메토트렉세이트 사용에는 특별한 주의가 필요합니다. 메토트렉세이트는 급성 신부전으로 이어질 수 있는 신장 손상을 일으킬 수 있습니다. 적절한 수화, 소변의 알칼리화, 메토트렉사트혈증 용량 및 신기능 평가를 포함한 신기능에 각별한 주의를 기울일 것을 권장합니다.
다른 악성 종양에 대한 고용량 요법은 실험적인 것으로 간주되며 치료적 이점이 확립되지 않았습니다. 메토트렉세이트 제제 및 방부제가 포함된 희석제는 척수강내 투여 또는 메토트렉세이트의 고용량 요법에 사용해서는 안 됩니다.
의사는 약물의 다양한 특성과 임상적 사용에 대해 잘 알고 있어야 합니다.
메토트렉세이트 치료를 받는 환자는 가능한 한 빨리 독성 또는 부작용의 징후와 증상을 식별하고 평가하기 위해 면밀히 모니터링해야 합니다. 메토트렉세이트를 화학요법에 사용하기 위해서는 약물에 의한 조혈 기능에 대한 억제 효과가 있을 수 있으므로 치료 전 모니터링과 주기적인 혈액학적 검사가 필요하며, 이는 저용량에서도 언제든지 갑자기 발생할 수 있습니다.
혈구 수가 급격히 감소하면 즉시 약물 투여를 중단하고 적절한 치료를 시작해야 함을 나타냅니다.암 및 기존 골수 무형성증, 백혈구 감소증, 혈소판 감소증 또는 빈혈이 있는 환자에서는 이 제품을 주의해서 사용해야 하며 반드시 필요한 경우에만 사용해야 합니다. 메토트렉세이트는 주로 신장을 통해 배설됩니다. 신부전 환자에 대한 메토트렉세이트 요법은 신기능 손상이 메토트렉세이트의 제거를 감소시키므로 극도로 주의하고 감량된 용량 요법으로 수행해야 합니다. 신장 기능이 손상된 상태에서 이 약을 사용하면 약물의 혈청 수준이 위험하게 증가하고 결과적으로 기존의 신장 손상이 더욱 악화될 수 있습니다. 중증의 신부전이 발견되면 메토트렉세이트 치료 전과 치료 중 환자의 신장 상태를 매우 주의해서 확인해야 합니다. 이 경우 신기능이 개선될 때까지 용량을 감량하거나 투여를 중단한다.
메토트렉세이트는 간독성, 간 섬유증 및 간경변을 유발하지만 일반적으로 장기간 사용하면 발생합니다.
간 효소의 급성 발병 증가가 자주 관찰되었습니다. 이들은 일반적으로 일시적이고 무증상이며 또한 후속 간 질환을 예측하는 것으로 보이지 않습니다. 장기간 사용 후 간 생검은 종종 조직학적 변화를 나타내며 섬유증 및 간경변이 보고되었습니다.
출혈 시간, 응고 시간 및 혈액형 결정은 수혈 또는 수술 전에 수행해야 합니다.
메토트렉세이트는 흡수 후 혈청 알부민에 부분적으로 결합되며 살리실산염, 술폰아미드, 디페닐히단토인 및 테트라사이클린, 클로람페니콜 및 파라산과 같은 다양한 항균제에 의해 유도된 치환에 따라 독성이 증가할 수 있습니다. . 이러한 약물, 특히 살리실산염과 설폰아미드는 항균제, 혈당강하제 또는 이뇨제 여부에 관계없이 이러한 임상 데이터의 중요성과 중요성이 확립될 때까지 메토트렉세이트와 병용 투여해서는 안 됩니다. 그것의 완전한 중화.
"제3의 공간"에서 메토트렉세이트의 제거(예: 흉막 삼출 또는 복수)는 천천히 발생하며, 이는 최종 혈장 반감기의 연장 및 예상치 못한 독성을 초래합니다. 세 번째 공간에 상당한 체액 축적이 있는 환자의 경우 메토트렉세이트로 치료하기 전에 삼출액을 흡인하고 혈장 수준을 모니터링하는 것이 좋습니다.
메토트렉세이트는 감염, 소화성 궤양, 궤양성 대장염, 쇠약이 있는 경우와 아주 어리거나 아주 오래된 환자에게 극도의 주의를 기울여 사용해야 합니다. 설사 및 궤양성 구내염은 치료를 중단해야 하며, 그렇지 않으면 출혈성 장염 및 장 천공에 따른 사망이 발생할 수 있습니다.
치료 중 중증의 백혈구 감소증이 발생하면 세균 감염이 발생할 수 있으므로 이 약의 사용을 중단하고 적절한 항생제 치료를 시작하는 것이 좋습니다. 골수 활동이 심하게 저하되면 혈액 또는 혈소판 수혈이 필요합니다.
다른 세포독성 약물과 마찬가지로 메토트렉세이트는 빠르게 성장하는 종양이 있는 환자에서 "종양 용해 증후군"을 유발할 수 있습니다.적절한 일반 및 약리학적 지원 조치는 이러한 합병증을 예방하거나 완화할 수 있습니다.
메토트렉세이트(보통 고용량)와 NSAID의 병용 투여에서 예기치 않게 심각한(때때로 치명적인) 골수 활성 억제, 재생 불량성 빈혈 및 위장 독성이 보고되었습니다.
급성 또는 만성 간질성 폐렴을 포함한 메토트렉세이트 유발 폐 질환은 치료 중 언제든지 발생할 수 있습니다. 낮은 복용량에서 보고되었습니다. 항상 완전히 되돌릴 수 있는 것은 아니며 치명적인 결과가 보고되었습니다. 폐 증상(특히 건조하고 비생산적인 기침)은 치료를 중단하고 신중한 검사가 필요할 수 있습니다.
메토트렉세이트는 면역억제 작용을 할 수 있는 것으로 밝혀졌으며, 환자의 면역학적 반응이 중요하거나 필수적일 수 있는 경우 약물 사용을 평가할 때 이 효과를 고려해야 합니다.
메토트렉세이트를 투여받는 환자는 면밀히 모니터링해야 합니다. 메토트렉세이트는 심각한 독성을 유발할 수 있습니다. 어떤 경우에든 메토트렉세이트가 화학요법에 사용될 때 의사는 독성 효과 또는 부작용의 위험과 관련하여 제제의 필요성과 유용성을 평가해야 합니다. 독성 효과는 빈도 및 심각도에서 용량 또는 모든 용량에서 독성이 관찰되었으며 치료 중 언제든지 발생할 수 있음 대부분의 이상반응은 조기에 진단하면 가역적이므로 이러한 반응이 나타나면 용량을 감량하거나 투여를 중지해야 함 적절한 치료(과용량 참조) 필요한 경우 이러한 치료에는 엽산칼슘 사용 및/또는 고유속 투석기를 사용한 간헐적 혈액투석이 포함될 수 있습니다. 약물의 필요성과 가능성에 대한 관심 증가 독성의 담즙 재발.
고용량 메토트렉세이트 요법 중에는 24시간 동안 최소 2리터의 이뇨와 소변 pH가 6.5 이상이어야 한다는 점을 명심해야 합니다.
메토트렉세이트는 심각한 조혈 조직 억제를 일으킬 수 있으므로 골수 손상이 있는 환자와 이전 또는 병용하는 광시야 방사선 요법 환자에게 주의해서 사용해야 합니다. 메토트렉세이트 요법을 받는 모든 환자는 주의 깊게 모니터링해야 하며 다음 증상이 독성의 징후라는 점에 유의해야 합니다. 위장 궤양 및 출혈(구내염 포함), 골수 억제, 주로 백색 계열 요소에 영향을 미치며, 탈모. 일반적으로 각 개인에서 독성은 용량과 직접적으로 관련됩니다.
악성 림프종은 저용량 메토트렉세이트를 투여받는 환자에서 발생할 수 있으며, 이는 메토트렉세이트 치료 중단 후 퇴행할 수 있으므로 세포독성 치료가 필요하지 않을 수 있습니다. 먼저 메토트렉세이트를 중단하고 림프종이 퇴행하지 않으면 적절한 치료를 시작하십시오.
방사선 요법과 동시에 메토트렉세이트를 투여하면 연조직 괴사와 골괴사의 위험이 증가할 수 있습니다.
메토트렉세이트는 6-7일의 치료에 필요한 용량보다 많은 양을 한 번에 환자에게 처방해서는 안 되는 의사의 개인적이고 면밀한 감독하에 투여되어야 합니다. 매주 전체 혈구 수를 측정해야 합니다. 궤양, 출혈, 설사 또는 심각한 우울증의 첫 징후가 나타난 직후에는 투여를 중단하거나 용량을 감량해야 합니다.
대부분의 항암제 및 면역억제제와 마찬가지로 메토트렉세이트는 특정 실험 조건에서 동물에게 발암성을 나타내는 것으로 나타났습니다. 메토트렉세이트는 대사물질 분야에 경험이 있는 의사만 사용해야 합니다.
환자는 메토트렉세이트 사용의 잠재적 위험 및 이점(초기 증상 및 독성 징후 포함), 필요한 경우 의사와 신속하게 상담할 필요성, 의료 검사를 포함한 면밀한 추적 관찰의 필요성에 대해 알려야 합니다. 독성 생식 능력에 대한 영향의 위험은 메토트렉세이트로 치료를 받고 있는 여성 및 남성 환자와 논의해야 합니다.
엽산 결핍 상태는 메토트렉세이트의 독성을 증가시킬 수 있습니다.
내약성
위장 시스템
구토, 설사, 탈수를 유발하는 구내염이 발생한 경우에는 증상이 해소될 때까지 메토트렉세이트를 중단해야 한다.
조혈 시스템
메토트렉세이트는 조혈을 억제하여 빈혈, 재생불량성 빈혈, 범혈구감소증, 백혈구감소증, 호중구감소증 및/또는 혈소판감소증을 유발할 수 있습니다. 메토트렉세이트는 특히 악성 질환 및 기존 조혈 결핍증이 있는 환자에서 주의해서 사용해야 합니다. 메토트렉세이트는 잠재적인 경우에만 계속해야 합니다. 심각한 골수 억제의 위험을 능가합니다.
간계
메토트렉세이트는 급성 간염 및 만성 간독성(섬유증 및 경화증)을 유발합니다. 만성 독성은 잠재적으로 치명적이며 일반적으로 장기간 사용(보통 2년 이상) 및 최소 1.5g의 총 누적 용량 후에 발생합니다. 건선 환자에 대해 수행된 연구에서 , 간독성은 총 누적 용량의 함수로 나타나며 알코올 중독, 비만, 당뇨병 및 노년기에 의해 증가되는 것으로 보입니다. 간 매개변수의 일시적인 이상은 메토트렉세이트 투여 후 자주 관찰되며 일반적으로 치료 수정의 이유를 나타내지 않습니다. 지속적인 간 이상 및/또는 혈청 알부민 감소는 심각한 간 독성을 나타낼 수 있습니다.
간생검 결과에 약간의 변화가 있는 경우(Roenigk scale I, II, IIIa), 위의 권고사항에 따라 환자를 모니터링하여 메토트렉세이트 치료를 계속할 수 있습니다. 메토트렉세이트 치료는 지속적인 간 기능 검사 이상을 보이고 간 생검을 거부하는 모든 환자와 간 생검에서 중등도에서 중증의 변화를 보이는 모든 환자에서 중단되어야 합니다(Roenigk IIIb 척도 또는 IV).
면역 상태
메토트렉세이트는 활동성 감염이 있는 경우 극도의 주의를 기울여 사용해야 하며 일반적으로 명백하거나 실험실에서 입증된 면역결핍 증후군이 있는 환자에게는 금기입니다.
면제
메토트렉세이트 치료 중에는 예방 접종이 효과가 없을 수 있습니다.생 바이러스 백신을 통한 예방 접종은 일반적으로 권장되지 않습니다. 메토트렉세이트를 투여받은 환자에서 천연두 바이러스 예방접종 후 파종성 백신 감염 사례가 보고되었습니다.
감염
폐렴이 발생할 수 있습니다(일부 경우 호흡 부전으로 이어질 수 있음). 생명을 위협하는 기회 감염, 특히 폐렴이 메토트렉세이트 치료로 발생할 수 있습니다. Pneumocystis carinii. 환자가 폐 증상을 보이는 경우 Penumocystis carinii 폐렴의 가능성을 항상 고려해야 합니다.
신경계
두개척수 방사선 조사를 받는 환자에게 메토트렉세이트를 정맥내 투여한 후 백질뇌병증 사례가 보고되었습니다. 국소 발작 또는 전신 발작으로 자주 나타나는 중증 신경독성이 중간 용량의 메토트렉세이트를 정맥내(1g/m2) 투여하여 치료한 급성 림프구성 백혈병 소아 환자에서 예기치 않게 빈도가 증가한 것으로 보고되었습니다. 증상이 있는 환자의 경우 진단 영상 방법을 사용한 연구에서 미세혈관병증성 백혈병 및/또는 석회화가 일반적으로 관찰되었습니다. 만성 백질뇌병증은 두개골에 방사선 조사 없이도 칼슘 엽산 구제와 함께 고용량의 메토트렉세이트를 반복적으로 투여받은 환자에서 보고되었습니다. 경구 메토트렉세이트를 투여받은 환자에서 백혈병이 발생한 사례도 있습니다. 메토트렉세이트의 중단이 항상 완전한 회복으로 이어지는 것은 아닙니다.
고용량 요법으로 치료받은 환자에서 일과성 급성 신경 증후군이 관찰되었습니다. 이 신경계 증후군의 징후에는 행동 이상, 일시적 실명을 포함한 국소 감각 운동 징후, 비정상적인 반사가 포함될 수 있습니다. 정확한 원인은 알려져 있지 않습니다.
메토트렉세이트의 척수강내 사용 후 중추신경계에서 발생할 수 있는 독성은 다음과 같이 분류될 수 있습니다: 두통, 요통, 목 경직 및 발열과 같은 증상을 나타내는 급성 화학 지주막염; 하나 이상의 척수 신경 뿌리의 침범 혼돈, 과민성, 졸음, 운동 실조, 치매, 발작 및 혼수와 함께 나타나는 만성 백혈병 중추 신경계는 진행성이며 심지어 치명적일 수 있습니다. 메토트렉세이트의 척수강내 투여 후 신경독성 징후(뇌막 자극, 영구적 또는 일과성 마비, 뇌병증)를 모니터링해야 합니다.
메토트렉세이트의 척수강내 및 정맥내 투여는 치명적인 결과를 초래하는 급성 뇌염 및 급성 뇌병증을 유발할 수 있습니다.
메토트렉세이트 경막내 투여로 뇌 탈출이 발생한 뇌실주위 중추신경계 림프종 환자에 대한 보고가 있었습니다.
호흡기 체계
메토트렉세이트로 치료하는 동안 발생하는 마른 비생산적인 기침, 발열, 기침, 흉통, 호흡곤란, 저산소혈증 및 흉부 X선 침윤과 같은 폐 징후 및 증상 또는 메토트렉세이트 치료 중 발생하는 비특이성 폐렴은 잠재적으로 유해한 손상을 나타낼 수 있으며 치료를 중단해야 하고 치료를 중단해야 합니다. 모든 용량에서 폐 병변이 발생할 수 있으므로 감염(폐렴 포함)을 배제해야 합니다.
폐 기능 검사는 폐 질환이 의심되는 경우 특히 기본 데이터가 있는 경우 유용할 수 있습니다.
비뇨기계
메토트렉세이트는 급성 신부전으로 이어질 수 있는 신장 손상을 일으킬 수 있습니다. 적절한 수화, 소변의 알칼리화, 메토트렉사트혈증 용량 및 신기능 평가를 포함한 신기능에 각별한 주의를 기울일 것을 권장합니다.
피부
스티븐스-존슨 증후군, 독성 표피 괴사(라이엘 증후군) 및 다형 홍반과 같은 심각하고 때때로 치명적인 피부 반응이 메토트렉세이트의 단일 또는 다중 투여 후에 보고되었습니다.
메토트렉세이트를 경구, 근육내, 정맥내 또는 척수강내 투여한 후 수일 이내에 반응이 발생했습니다. 치료 중단과 함께 치유가 보고되었습니다.
실험실 테스트
일반적인
메토트렉세이트 치료를 받거나 받는 환자의 적절한 임상 평가를 위해 다음과 같은 실험실 검사를 수행해야 합니다. 또한 흉부 엑스레이를 찍어야 합니다. 이 검사의 목적은 기능 장애의 존재를 확인하는 것이며 치료 전, 치료 중 및 치료 종료 시에 수행해야 합니다. 치료 시작 시 또는 용량 변경 시, 또는 메토트렉세이트의 고혈당 위험(예: 탈수)의 위험이 증가하는 기간 동안 더 빈번한 모니터링이 필요할 수도 있습니다. 치료 후 일주일에 3번. 장기 치료 중 또는 고용량에서 간 생검 또는 골수 생검을 수행하는 것이 유용하거나 중요할 수 있습니다.
폐 기능 검사
폐 기능 검사는 특히 기준 데이터가 있는 경우 폐 질환이 의심되는 경우 유용할 수 있습니다.
메토트렉세이트의 혈청 수치
Methotrexate의 혈청 수치를 모니터링하면 독성과 사망률을 크게 줄일 수 있습니다. 다음과 같은 상태의 환자는 메토트렉세이트 수치가 높거나 연장되는 경향이 있으며 흉막 삼출, 복수, 위장관 폐쇄, 이전 시스플라틴 요법, 탈수, 산뇨, 신장 기능 장애와 같은 정기적인 수치 모니터링의 이점이 있습니다.
일부 환자는 이러한 특성이 없는 경우 메토트렉세이트의 제거가 연장될 수 있습니다. 엽산칼슘 구제가 42-48시간 이상 지연되면 메토트렉세이트의 독성이 회복되지 않을 수 있으므로 48시간 이내에 환자를 식별하는 것이 중요합니다.
메토트렉세이트 농도를 모니터링하는 방법은 센터마다 다릅니다.
메토트렉세이트 농도 모니터링에는 24시간, 48시간 또는 72시간에 메토트렉세이트 농도 측정 및 메토트렉세이트 농도 감소 속도 평가(또는 칼슘 엽산으로 구조를 지속할 기간 결정)가 포함되어야 합니다.
고령 환자에서 사용:
노인 환자의 간 및 신기능 장애와 엽산 비축량 감소로 인해 용량 감소를 고려해야 하며 이러한 환자는 독성의 초기 징후에 대해 면밀히 모니터링해야 합니다.
소아환자에 대한 안전성 및 유효성은 항암화학요법에 대해서만 확립되어 있으며, 정맥내 및 수막강내 용량계산의 오류로 인한 치명적인 독성이 보고되어 있으므로 용량계산에 특별한 주의를 기울여야 한다.
따라서 나트륨을 함유한 의약품은 저염식이 요법을 따라야 하는 피험자에게 적합하지 않습니다.
04.5 다른 의약품과의 상호작용 및 기타 상호작용 형태
살리실산, 일부 술폰아미드, 파라아미노벤조산(PABA), 페닐부타존, 디페닐히단토인, 테트라사이클린 및 클로람페니콜은 메토트렉세이트가 혈장 단백질에 결합하는 것을 대체할 수 있습니다.
메토트렉세이트는 부분적으로 혈청 알부민에 결합하고 독성은 살리실산염, 페닐부타존, 페니토인 및 설폰아미드와 같은 혈장 단백질에 강하게 결합하는 다른 약물에 의해 유발된 대체에 의해 증가될 수 있습니다.
메토트렉세이트는 사구체여과, 능동세뇨관분비, 수동세뇨관 재흡수 후 신배설에 의해 변화 없이 제거되므로 신독성 약물은 메토트렉세이트의 신배설을 감소시킬 수 있으므로 메토트렉세이트 치료 중에는 투여하지 않는 것이 좋습니다. 메토트렉세이트의 신세뇨관 수송은 프로베네시드에 의해 감소되므로 이 약과 함께 메토트렉세이트의 사용을 주의 깊게 모니터링해야 합니다. 메토트렉세이트와 조합된 페닐부타존은 일부 경우에 발열 및 피부 궤양, 골수 억제 및 패혈증의 사망과 함께 독성을 유발했습니다. 이 작용의 메커니즘은 세 가지입니다: 혈장 단백질에 대한 결합에서 메토트렉세이트의 변위, 신세뇨관 분비 억제 및 골수 억제. 또한, 페닐부타존은 메토트렉세이트 축적으로 이어질 수 있는 신장 손상을 일으키는 것으로 보입니다.
비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)는 골육종 치료에 사용되는 것과 같은 고용량의 메토트렉세이트 요법 전이나 병용하여 투여해서는 안 됩니다. 메토트렉세이트는 시간이 지남에 따라 메토트렉세이트의 혈청 수준을 증가시키고 연장시켜 심각한 혈액학적 및 위장 독성으로 인한 사망을 초래합니다(4.4 참조).
레플루노마이드와 메토트렉세이트의 병용은 범혈구감소증의 위험을 증가시킬 수 있습니다
NSAID 및 살리실산염은 동물 모델에서 메토트렉세이트의 세뇨관 분비를 감소시키는 것으로 보고되었으며 메토트렉세이트혈증을 증가시켜 독성을 강화할 수 있습니다. 따라서 저용량의 메토트렉세이트(4.4 참조)와 함께 NSAID 또는 살리실산염을 병용 투여하는 경우 주의해야 합니다.
골육종 환자를 치료할 때 고용량의 메토트렉세이트를 잠재적인 신독성 화학요법제(예: 시스플라틴)와 함께 투여할 때는 주의해야 합니다. 메토트렉세이트의 제거는 시스플라틴에 의해 감소됩니다.
테트라사이클린, 클로람페니콜 및 광범위 위장(비흡수성) 항생제와 같은 경구 항생제는 장내 세균총을 억제하고 박테리아에 의한 약물 대사를 억제하여 메토트렉세이트의 장 흡수를 감소시키거나 장간 순환을 방해할 수 있습니다.
페니실린과 설폰아미드는 메토트렉세이트의 신장 청소율을 감소시킬 수 있습니다. 혈액학적 및 위장관계 독성을 동반한 메토트렉세이트의 혈청 농도 증가가 저용량 및 고용량 모두에서 관찰되었습니다. 따라서 페니실린과 함께 메토트렉세이트의 사용을 면밀히 모니터링해야 합니다.
다른 간독성 제제와 메토트렉세이트의 병용 투여와 관련된 간독성의 잠재적 증가는 평가되지 않았습니다. 그러나 이러한 경우 간독성이 보고되었습니다. 따라서 다른 잠재적인 간독성 약물(예: 레플루노미드, 아자티오프린, 레티노이드, 설파살라진)을 복용하는 메토트렉세이트 환자는 간독성 위험 증가 가능성에 대해 면밀히 모니터링해야 합니다.
메토트렉세이트는 테오필린 청소율을 감소시킬 수 있습니다. 메토트렉세이트와 병용 투여 시 테오필린 수치를 모니터링해야 합니다.
트리메토프림/설파메톡사졸은 세뇨관 분비 감소 및/또는 부가적인 항염 효과로 인해 메토트렉세이트로 치료받은 환자에서 드물게 골수 억제를 증가시키는 것으로 보고되었습니다.
메토트렉세이트는 메르캅토퓨린의 혈장 농도를 증가시킵니다. 따라서 메토트렉세이트와 머캅토퓨린의 조합은 용량 조절이 필요할 수 있습니다.
엽산 또는 유도체를 포함하는 비타민 제제는 전신 투여된 메토트렉세이트에 대한 반응을 감소시킬 수 있지만 엽산 결핍 상태는 메토트렉세이트의 독성을 증가시킬 수 있습니다. 고용량의 류코보린은 척수강으로 투여되는 메토트렉세이트의 효능을 감소시킬 수 있습니다.
방사선 요법과 동시에 메토트렉세이트를 투여하면 연조직 괴사와 골괴사의 위험이 증가할 수 있습니다.
04.6 임신과 수유
섹션 4.3 및 4.4를 참조하십시오.
04.7 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향
현기증 및 피로와 같은 섹션 4.8에 언급된 일부 영향은 운전 또는 기계 사용 능력에 영향을 미칠 수 있습니다.
04.8 바람직하지 않은 영향
가장 흔한 부작용은 궤양성 구내염, 백혈구 감소증, 메스꺼움 및 복부 불편입니다. 자주 보고되는 다른 부작용은 권태감 및 과도한 피로감, 오한 및 발열, 현기증, 감염에 대한 저항 감소입니다. 급성 부작용의 중증도와 발생률은 일반적으로 투여량 및 빈도와 관련이 있습니다.
기타 가능한 부작용은 다음과 같습니다. 종양학적으로 볼 때, 병용 치료와 기존 질환으로 인해 특정 반응을 메토트렉세이트에 기인한다고 보기 어렵습니다.
피부: 홍반성 발진, 다형홍반, 독성표피괴사(라이엘증후군), 스티븐스-존슨증후군, 피부괴사, 박리성 피부염, 피부궤양, 가려움증, 두드러기, 광과민성, 색소침착변화, 탈모, 반상출혈, 모세혈관확장증, 여드름, 외모 결절.
림프계 및 혈액의 장애: 골수활성저하, 조혈억제, 백혈구감소증, 범혈구감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 무과립구증, 호산구감소증, 빈혈, 저감마글로불린혈증, 다양한 부위의 출혈, 패혈증, 재생불량성 빈혈, 가역성 림프구증식성 장애(림프구증식증 포함) 및 림프절
대사 및 영양 장애: 당뇨병.
소화 시스템: 췌장염, 장염, 치은염, 인두염, 구내염, 식욕부진, 메스꺼움, 구토, 설사, 토혈, 흑색변, 위궤양 및 출혈, 급성 간 위축을 유발하는 간독성, 괴사, 지방변성, 만성 섬유증 또는 간경변 급성 간염, 환원혈청 알부민 수치, 간 효소 증가, 간부전.
비뇨생식기: 중증 신병증/신부전증, 질소혈증, 방광염, 혈뇨, 난자 또는 정자형성의 변화, 일과성 정자부족증, 월경장애, 백질, 질분비물, 배뇨곤란, 불임, 유산, 태아기형, 성욕감퇴, 발기부전, 불임
신경계 장애: 두통, 졸음, 시야흐림, 구음 및 실어증을 포함한 언어장애, 백질뇌병증(경구 투여 후), 편마비, 마비 및 경련(비경구 투여 후). 저용량 요법에서 일시적인 인지 기능 장애, 기분 변화, 비정상적인 머리 감각, 백질뇌병증/뇌병증의 에피소드(비경구 투여 후에만)가 보고되었습니다. 실어증, 편마비, 마비 및 경련이 발견된 경우 일반적으로 출혈 또는 내부 합병증과 관련이 있습니다. -동맥 카테터 삽입 척수강내 투여 후 경련, 마비, 뇌척수액압 증가가 발견되었습니다.
면역 체계의 장애: 아나필락시양 반응, 저감마글로불린혈증.
심장 순환 시스템: 심낭염, 심낭 삼출, 저혈압 및 혈전 색전성 사건(동맥 혈전증, 뇌 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 망막 정맥 혈전증, 혈전정맥염 및 폐색전증 포함), 혈관염.
감염 및 감염: 치명적인 감염을 포함한 기회 감염 사례가 종양 및 비종양 질환에 대해 메토트렉세이트 치료를 받는 환자에서 보고되었습니다. 가장 흔한 감염은 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii) 폐렴을 포함한 폐렴이었고, 기타 보고된 감염으로는 노카르디아증, 히스토플라스마증, 크립토콕시스, 대상포진, 단순포진간염, 파종성 단순포진, 치명적 패혈증, 거대세포바이러스 폐렴을 포함한 거대세포바이러스 감염 등이 있습니다.
정신 장애: 기분 변화, 일시적인 인지 기능 장애.
안구: 결막염, 원인 불명의 심한 시력 변화,
일시적인 실명 / 시력 상실, 흐린 시력.
양성 및 악성 신생물(낭포성 형태 및 용종 포함): 가역성 림프종, 종양 용해 증후군을 포함한 림프종(비경구 투여 후에만).
임신, 주산기 및 산욕기: 태아기형, 태아사망, 낙태
호흡기 체계: 폐 섬유증; 사망을 포함한 간질성 폐렴 및 때때로 만성 폐쇄성 폐질환, 폐포염, 간질성, 인두염이 발생하였다.
기타 부작용: 관절통/근육통, 대사이상, 당뇨병, 골다공증, 단백뇨, 종양용해증후군, 연조직 괴사 및 골괴사, 각종 조직의 세포 이형, 건선 플라크의 통증 미란, 스트레스 골절. 아나필락시양 반응과 돌연사도 보고되었습니다.
04.9 과다 복용
시판 후 경험에서 메토트렉세이트 과량투여의 경우는 일반적으로 경구 및 경막내 투여에서 발생했지만 정맥내 및 근육내 투여 시 과량투여된 사례가 보고되었습니다.
척수강 내 메토트렉세이트 과다 복용의 증상은 일반적으로 두통, 메스꺼움 및 구토, 경련 또는 발작, 급성 독성 뇌병증을 포함한 신경학적입니다. 어떤 경우에는 증상이 보고되지 않았습니다. 과량투여로 인한 사망에 대한 보고가 있었습니다. 증가된 두개내압 및 급성 독성 뇌병증과 관련된 소뇌 탈출도 이러한 사례에서 보고되었습니다.
메토트렉세이트의 제거를 촉진하기 위해 카르복시페티다제 G2의 정맥내 및 수막강내 치료가 사용된 문헌에 과다복용 사례가 있습니다.
궤양, 출혈, 설사 또는 조혈계의 현저한 저하의 첫 징후가 나타나면 투여를 중단하거나 감량하십시오.
칼슘 폴리네이트는 독성을 감소시키고 부주의하게 투여된 메토트렉세이트 과량 투여의 영향을 상쇄하는 것으로 나타납니다. 칼슘 엽산의 투여는 가능한 한 빨리 시작되어야 합니다. 메토트렉세이트 투여와 칼슘 엽산 치료 시작 사이의 간격이 증가함에 따라 독성 중화 작용이 감소합니다.
메토트렉세이트의 특정 해독제인 칼슘 엽산은 조혈계와 소화계의 점막에 대한 항대사물질의 독성 효과를 중화시킵니다. 엽산칼슘은 해독제 역할을 하기 때문에 얻을 임상적 효과에 따라 용량을 달리하여 사용하며, 우발적 과량투여의 경우에는 경쟁적 효과를 얻기 위해 엽산칼슘 정맥주사용을 권장한다(12시간 이내 100mg까지). ); 대사 생화학적 효과를 얻으려면 칼슘 엽산을 근육 주사(4회 용량의 경우 6시간마다 10-12mg) 또는 경구(4회 용량의 경우 6시간마다 15mg)로 권장합니다.
우발적인 투여의 경우, 칼슘 폴리네이트는 첫 1시간 이내에 메토트렉세이트와 동일하거나 더 많은 용량으로 투여되어야 합니다. 이후에 칼슘 엽산을 투여하는 것은 덜 효과적입니다. 메토트렉세이트의 혈청 농도 모니터링은 엽산칼슘의 최적 용량과 치료 기간을 결정하는 데 필수적입니다.
다량의 과량투여 시 메토트렉세이트 및/또는 그 대사산물이 신세뇨관에 침전되는 것을 방지하기 위해 소변의 수화 및 알칼리화가 필요할 수 있습니다. 혈액투석이나 복막투석 모두 메토트렉세이트 제거를 개선하는 것으로 나타나지 않았습니다. 그러나 간헐적 혈액투석과 고유속 투석기를 사용한 경우 메토트렉세이트의 효과적인 제거가 보고되었습니다.
우발적인 척수강내 과량투여는 집중적인 전신 지원, 고용량의 엽산칼슘, 알칼리성 이뇨 및 빠른 CSF 배수, 심실-요추 관류가 필요할 수 있습니다.
05.0 약리학적 특성
05.1 약력학적 성질
약물 치료 그룹: 항종양
ATC 코드: L01BA01
메토트렉세이트는 엽산의 경쟁적 길항제이며 분자 수준에서 메토트렉세이트의 작용 기전은 세 가지입니다. thymidylatosynthetase의 직접적인 억제; 퓨린 신생합성에 관여하는 엽산 의존성 효소의 억제. 이것은 dihydrofolicoreductase에 강력하지만 가역적으로 결합하여 folic acid의 tetrahydrofolic으로의 효소적 전환을 억제합니다.이 효소 정지는 thymidyl acid의 생합성과 관련된 많은 생화학 반응에서 단일 탄소 단위의 전달에 필요한 환원된 엽산의 고갈로 이어집니다. DNA에 특이적인 nucleotide)와 DNA와 RNA 합성에 필요한 purine의 inosinic acid 전구체 그러나 thymidyl acid 합성의 억제는 메토트렉세이트의 세포독성의 가장 중요한 기전이다. 따라서 메토트렉세이트는 DNA 합성 및 복구 및 세포 복제를 방해합니다.
메토트렉세이트의 작용 기전은 세포 주기와 밀접하게 연결되어 있으며, 무엇보다도 S기의 DNA 합성 동안 작용합니다. 사실 빠르게 증식하는 세포 조직과 높은 성장 분율(주기에 있는 세포)은 메토트렉세이트의 세포독성 효과에 가장 민감합니다.
암세포, 골수 세포, 배아 세포, 구강 및 장 점막 및 방광 세포와 같이 활발하게 증식하는 조직은 일반적으로 메토트렉세이트보다 이 효과에 더 민감합니다. 종양 조직의 세포 증식이 대부분의 정상 조직보다 클 때 메토트렉세이트는 정상 조직에 돌이킬 수 없는 손상을 일으키지 않고 종양 성장을 손상시킬 수 있습니다.
고용량 메토트렉세이트 후 칼슘 엽산 구제는 비전이성 골육종 환자의 치료의 일부로 사용됩니다. 고용량 메토트렉세이트 요법의 초기 근거는 정상 조직의 칼슘 엽산의 선택적 구제에 기초했습니다. 최근의 증거는 고용량의 메토트렉세이트가 활성 수송 기전 장애로 인한 메토트렉세이트에 대한 내성, 메토트렉세이트에 대한 디히드로폴레이트 환원효소의 감소된 친화성, "유전자 증폭으로 인한 디히드로폴레이트 환원효소 수준 증가 또는 메토트렉세이트의 폴리글루탐화 감소로 인한 내성을 극복할 수 있음을 시사합니다. 현재 작용 메커니즘은 알려져 있지 않습니다.
저용량의 메토트렉세이트는 G1, G2 또는 M기 세포에서 활성이 없는 동안 약 20시간 동안 S기 백혈병 골수아세포를 정지시킬 수 있습니다. G2 단계에서 S 단계로의 세포 통과를 늦춥니다.
메토트렉세이트는 또한 환원된 엽산이 아미노산 글리신을 세린으로, 호모시스테인을 메티오닌으로 상호전환시키는 보조인자로 작용하기 때문에 단백질 합성을 억제합니다. 이것은 G1기 세포를 정지시키는 고용량 메토트렉세이트의 작용을 설명하는 메커니즘일 수 있습니다. Folicoreductase는 세포 내 Methotrexate의 농도가 높을 때 이차 표적입니다. 이러한 특정 조건에서 thymidylatosynthetase와 purine 신생합성이 주요 표적이 되며 즉각적인 세포용해를 담당하는 것은 이 화학적 병변입니다.
사실, folicoreductase는 Methotrexate에 대한 "고친화성 수용체"를 나타내는 반면 퓨린 생합성 및 thymidylatosynthetase와 관련된 효소는 "저친화성 수용체"로 작용합니다.
05.2 약동학적 특성
50에서 200 mg/kg의 고용량 메토트렉세이트를 투여한 후, 용량 의존적 경향에 따라 0.14 mM과 1 mM 사이에서 변하는 평균 혈장 피크가 6시간 주입 동안 도달되었습니다. "일반적인 용량의 사용은 분배 단계에 해당하는 첫 번째 단계의 반감기가 약 45"인 3단계 경향이 있습니다. 두 번째 단계의 반감기는 2~3시간 사이에서 가변적이며 해당합니다. 신장 청소에; 최종 단계의 반감기는 8-12시간이며, 이 단계의 연장은 세포 구획으로부터의 방출, 장간 순환 및 신세뇨관으로부터의 재흡수의 결합된 효과를 나타냅니다.척수강내, 근육내 또는 복강내 투여 후, 혈액 피크는 15-30 "에서 발생합니다. 약물을 척수강내로 투여하면 뇌척수액을 떠나는 속도가 느려지고 혈장 농도가 IV 투여보다 2~3배 더 오래 유지됩니다. 따라서 척수강내 투여는 비경구 투여보다 독성이 더 클 수 있습니다.
30 mg/m2 이하의 용량에서 메토트렉세이트는 일반적으로 약 60%의 평균 생체이용률로 잘 흡수됩니다. 80 mg / m2를 초과하는 용량의 흡수는 아마도 포화 효과로 인해 현저히 적습니다.
혈장 단백질 결합:
투여된 메토트렉세이트의 50%~70%는 혈장 단백질, 주로 알부민에 가역적으로 결합합니다.반면 간질액에서는 단백질에 대한 결합이 0~17%로 낮습니다.혈청-단백질 그림의 변화 유리(세포외) 메토트렉세이트의 양에 영향을 미치고 결과적으로 세포 내 침투 및 신장 청소에 영향을 줍니다. 살리실산염, 설폰아미드, PABA, 페닐부타존 등과 같은 많은 약물이 이 연결을 놓고 경쟁합니다.
겉보기 분포의 부피, 조직 확산:
정맥내 투여 후 메토트렉세이트는 세포외 공간에 해당하는 체중의 18%에 해당하는 부피로 빠르게 분포되며 따라서 유기체의 총 수분에 해당하는 체중의 76%에 해당합니다. 정맥내 투여 3시간 후 4 및 24시간 후 8의 간/혈장 비율 80 mg / m2. 약물은 혈장 수준의 > 1000배까지 담낭에 농축되어 담즙과 함께 분비되고 최종적으로 장 점막에 의해 부분적으로 재흡수됩니다. 지주막하 공간, 흉막 및 복막강에서 메토트렉세이트의 확산은 천천히 발생하며 수동 수송과 유사한 특성을 보입니다.이러한 "제3의 공간"이 복수 또는 흉막 삼출의 경우와 같이 병리학적으로 확장되면 예비 공간으로 작용하여 혈장 구획에서 메토트렉세이트의 지속성을 연장할 수 있습니다. 우유, 눈물, 술 및 타액에 대한 혈장 중 메토트렉세이트의 농도 비율은 각각 20/1, 33/1, 300/1입니다. 메토트렉세이트가 우선적으로 국소화되는 조직: 네프론의 근위 세뇨관, 장 상피 및 간세포 정상 및 신생물 세포에서 메토트렉세이트의 침투 메커니즘은 막 운반체에 의해 매개되므로 에너지 소비가 활성화됩니다. 단일 능동 수송체에 의해 매개되는 과정에 의해 세포막을 가로지르는 능동 수송을 위한 엽산 100마이크로몰 이상의 혈청 농도에서 수동 확산은 효과적인 세포내 농도에 도달할 수 있는 주요 경로가 됩니다. 건강한 피험자와 백혈병은 일정한 속도로 발생하며 평형이 확립되기까지 1-4시간이 걸립니다. 건강한 조직보다 종양 조직에서 더 높은 농도의 메토트렉세이트에 도달합니다.
혈액 뇌 장벽의 통과 속도:
혈뇌장벽은 전신투여된 메토트렉세이트가 중추신경계로 유입되는 것을 방지 치료용으로 투여된 메토트렉세이트는 경구 또는 비경구 투여시 혈뇌장벽을 투과하지 못함 뇌척수액 내 메토트렉세이트의 고농도는 척수강내 투여를 통해 얻을 수 있음 혈장에 대한 CSF의 비율 농도는 0.02 - 0.05입니다. 고용량의 메토트렉세이트 50mg/kg에서 CSF 농도는 7 x 10-6M/L(주입 6시간 후)에 도달하는 반면 100mg/kg과 동일한 용량의 경우 3 x 10입니다. -6M / l. 메토트렉세이트의 경막내 투여 후, 약물은 이 구획을 천천히 떠나 바이모달 역학에 따라 순환계로 전달됩니다: 두 반감기 a 및 b는 각각 1.7 및 6.6시간입니다. 두 번째 반감기 b는 연장됩니다. acetazolamide 동시 투여 시 7.3시간, 프로베넥 투여 시 7.7시간 id(2,500 mg) 또는 두개내 고혈압이 있는 경우 7.9시간에.
제거 경로 및 동역학:
메토트렉세이트는 소변, 대변 및 담즙에서 제거됩니다. 혈장에서 메토트렉세이트의 제거는 약 110mg/min/m2이며, 이 중 90% 이상이 신장 기능에 기인합니다(신기능이 온전한 경우). 투여된 용량의 약 43%가 첫 1시간 동안 소변에 나타납니다. IV 투여 용량의 절반은 투여 후 6시간 이내에 변화 없이 소변으로 배설되며, 이 비율은 24시간 이내에 90%, 30시간 이내에 95%로 증가합니다. 약물의 신장 제거 및 여과에 의한 사구체는 주로 활성에 의해 발생 관상 분비물. i.v.당 주어진 용량의 2% 미만. 그것은 대변으로 배설됩니다. 약물의 지연 제거는 흉막 또는 복막 삼출액이 많은 경우와 같이 "제3 공간 예비"가 있는 경우 발생할 수 있습니다.
신장 배설은 주요 배설 경로이며 용량 및 투여 경로에 따라 다릅니다.IV 투여 시 투여된 용량의 80-90%가 24시간 이내에 변화 없이 소변으로 배설됩니다. 투여 용량의 약 10% 이하에 달하는 제한된 담즙 배설이 있습니다. 메토트렉세이트의 장간 순환이 가정되었습니다.
신장 배설은 사구체 여과와 활성 세뇨관 분비를 통해 이루어지며, 신장 기능이 손상되고 세뇨관 분비가 일어나는 약유기산과 같은 약물의 병용은 메토트렉세이트의 혈청 수치를 현저히 증가시킬 수 있습니다. 메토트렉세이트 청소율과 내인성 크레아티닌 청소율이 보고되었습니다. 메토트렉세이트 제거율은 매우 다양하며 일반적으로 고용량에서 감소합니다. 지연된 약물 제거는 메토트렉세이트의 독성에 책임이 있는 주요 요인 중 하나로 확인되었습니다. 정상 조직에 대한 메토트렉세이트의 독성은 도달한 최대 수준보다 약물에 대한 노출 기간에 더 의존한다는 가설이 있습니다. 공간 또는 다른 원인으로 인해 메토트렉세이트의 혈청 농도가 장기간 상승된 상태로 유지될 수 있습니다.
고용량 요법이나 배설 지연의 잠재적 독성은 혈장에서 메토트렉세이트를 제거하는 최종 단계에서 엽산칼슘 투여로 감소됩니다.
대사:
흡수 후 메토트렉세이트는 세포내 및 간 대사에 의해 폴리글루타메이트 형태로 전환되고, 이는 가수분해효소에 의해 다시 메토트렉세이트로 전환될 수 있습니다. 이 폴리글루타메이트는 디히드로폴레이트 환원효소와 티미딜레이트 합성효소의 억제제로 작용합니다. 소량의 폴리글루타메이트 메토트렉세이트가 조직에 장기간 남아 있을 수 있습니다. 이러한 활성 대사 산물의 유지 및 연장된 약리학적 작용은 세포 유형, 조직 및 종양에 따라 다릅니다. 일반적으로 처방되는 용량에서 소량의 7-하이드록시메토트렉세이트로 전환될 수 있습니다. 이 대사 산물의 축적은 골형성 육종에 사용되는 고용량에서 중요해질 수 있습니다. 7-하이드록시메토트렉세이트의 수용해도는 메토트렉세이트보다 3-5배 낮습니다.
투여된 용량의 약 6% i.v. 경구 투여된 용량의 35%는 aldehyde oxidase의 작용에 의해 장간 순환에서 7-hydroxy-methotrexate로, 장내 세균총의 작용에 의해 2,4 diamino-N10-methylpteroic acid(DAMPA)로 대사됩니다. . 이 대사산물은 환자의 혈장과 소변에서 분리되어 확인되었으며 메토트렉세이트의 폴리글루타메이트 유도체는 간에서 발견되었습니다. 7-하이드록시-메토트렉세이트는 낮은 수용성으로 인해 고용량에서 사용되는 약물의 신독성에 대한 책임이 있습니다.
반감기: 메토트렉세이트에 대해 보고된 최종 반감기는 류마티스 관절염 치료 또는 저용량 암 치료(30mg/m2 미만)를 받는 환자의 경우 약 3-10시간입니다. 고용량의 메토트렉세이트를 투여받는 환자의 경우 최종 반감기는 8~15시간입니다.
05.3 전임상 안전성 데이터
마우스에서 LD50은 복강내 투여의 경우 94 ± 9 mg/kg이었고; 대신 경구 투여 시 180 ± 45 mg/kg과 동일하게 나타났습니다. 쥐에서 LD50은 i.p.
메토트렉세이트를 임신 14일부터 18일까지 쥐에게 투여하면 어미의 체중 감소, 태아의 흡수, 유산 또는 위축을 유발할 수 있습니다. 이 약물은 생쥐, 쥐, 토끼와 같은 다양한 동물 종에서 임신 중절을 유발할 수 있습니다. 0.5 mg/kg 이상의 반복 용량으로 이 약을 투여받은 동물에서 때때로 식욕 부진, 물 설사 및 질 출혈이 관찰되었습니다. 1.6 mg/kg 이러한 효과는 발견되지 않았습니다. 대부분의 항암제 및 면역억제제와 마찬가지로 메토트렉세이트는 특정 실험 조건에서 동물에서 발암성을 나타냈습니다.
06.0 의약품 정보
06.1 부형제
주사용 용액용 메토트렉세이트 50 mg 분말:
염화나트륨, 수산화나트륨. 방부제를 포함하지 않습니다.
주사용 용액용 메토트렉세이트 500 mg 분말:
수산화 나트륨. 방부제를 포함하지 않습니다.
주사용 용액용 메토트렉세이트 1g 분말:
수산화 나트륨. 방부제를 포함하지 않습니다.
주사용 메토트렉세이트 50 mg / 2ml 용액:
수산화나트륨, 염화나트륨, 주사용수.
방부제를 포함하지 않습니다.
METHOTREXATE 500 mg / 20 ml 주사용 용액:
수산화나트륨, 염화나트륨, 주사용수.
방부제를 포함하지 않습니다.
주사용 메토트렉세이트 1g / 10ml 용액:
수산화나트륨, 주사용수.
방부제를 포함하지 않습니다.
METHOTREXATE 5g / 50m1 주사용 용액:
수산화나트륨, 주사용수.
방부제를 포함하지 않습니다.
06.2 비호환성
메토트렉세이트는 다음과 호환됩니다: 링거 젖산염의 포도당, 링거 젖산염의 포도당, 염화나트륨의 포도당, 물의 포도당, 링거 젖산염, 염화나트륨.
메토트렉세이트는 같은 주입으로 다른 약물과 함께 투여해서는 안됩니다.
06.3 유효기간
주사액용 분말: 3년.
주사 용액: 2년.
만료 날짜는 손상되지 않은 포장 상태로 올바르게 보관된 제품을 나타냅니다.
06.4 보관 시 특별한 주의사항
주사용 용액용 메토트렉세이트 분말: 25 ° C를 초과하지 않는 온도에서 보관하십시오.
빛과 습기로부터 보호하십시오.
제품은 재구성 후 즉시 사용해야 합니다. 사용하지 않은 용액은 폐기해야 합니다.
주사용 메토트렉세이트 용액: 15 ° C-22 ° C 사이의 온도에서 보관하십시오. 빛으로부터 보호하십시오.
제품은 첫 번째 철회 후 재사용할 수 없습니다. 사용하지 않은 용액은 폐기해야 합니다.
06.5 직접포장의 성질 및 포장내용
주사용 용액용 메토트렉세이트 분말:
유형 I 또는 III 유리병 - 알루미늄 씰이 있는 동결건조용 고무 마개.
- 50mg 병
- 500mg 병
- 1g 병
주사용 메토트렉세이트 용액:
I형 유리병
알루미늄 씰이 있는 고무 캡.
- 50mg / 2ml 병
- 500mg / 20ml 병
- 1g/10ml 병
- 5g/50ml 병
06.6 사용 및 취급 지침
각 병은 한 번만 사용하십시오.
침전물이 형성되면 용액을 폐기해야 합니다.
동일한 주입으로 다른 약물과 메토트렉세이트를 투여하지 마십시오.
암 약물과 접촉했거나 이러한 약물이 사용되는 지역에서 일하는 사람들은 공기 접촉이나 오염된 물체와의 직접 접촉을 통해 이러한 약물에 노출될 수 있습니다. 유해 약물의 준비, 투여, 운송 및 폐기에 관한 제도적 절차, 출판된 지침 및 현지 규정을 준수함으로써 잠재적인 건강 영향을 줄일 수 있습니다. 지침에서 권장하는 모든 절차가 필요하고 적절하다는 일반적인 동의가 없습니다.
주사용 용액용 메토트렉세이트 분말:
메토트렉세이트 500mg 및 메토트렉세이트 주사용액 1g은 사용 직전에 방부제를 함유하지 않은 주사용수 10ml 및 20ml 또는 5% 생리식염수 또는 포도당용액으로 재구성하여 다음 농도의 용액을 얻는다. 50 mg/ml, 메토트렉세이트 1g이 들어 있는 병을 19.4ml의 액체로 재구성합니다.
주사용 메토트렉세이트 50mg 분말은 사용 직전에 물 20ml를 사용하여 주사용수로 재구성해야 합니다.
고용량의 메토트렉세이트를 정맥 주입하는 경우 총 용량을 5% 포도당 용액에 희석합니다.
경막내 투여의 경우 식염수와 같은 방부제가 없는 적절한 멸균 용액을 사용하여 1 mg/ml의 농도로 재구성합니다.
주사용 메토트렉세이트 용액
필요하다면 사용 직전에 방부제를 함유하지 않은 생리식염수 또는 5% 포도당 용액으로 용액을 더 희석할 수 있다.
07.0 마케팅 승인 보유자
WYETH LEDERLES.p.A.
Nettunense를 통해, 90
04011 아프릴리아 (LT)
08.0 마케팅 승인 번호
주사용 용액용 메토트렉세이트 50 mg 분말 - A.I.C. 번호 019888041
주사용 용액용 메토트렉세이트 500 mg 분말 - A.I.C. 번호 019888054
주사용 용액용 메토트렉세이트 1g 분말 - A.I.C. 번호 019888104
주사용 메토트렉세이트 50 mg / 2 ml 용액 - A.I.C. 번호 019888080
주사용 메토트렉세이트 500 mg / 20 ml 용액 - A.I.C. 번호 019888092
주사용 메토트렉세이트 1g/10ml 용액 - A.I.C. 번호 019888066
주사용 메토트렉세이트 5g/50ml 용액 - A.I.C. 번호 019888078
09.0 최초 승인일 또는 승인 갱신일
주사용 용액용 메토트렉세이트 50mg 분말 - 1963년 9월 / 2005년 6월
용질용 메토트렉세이트 500mg 분말. 주사 가능: 1984년 9월 / 2005년 6월
주사용 메토트렉세이트 1g 분말: 2000년 4월 / 2005년 6월
메토트렉세이트 50 mg / 주사용 2 ml 용액: 2000년 4월 / 2005년 6월
메토트렉세이트 500mg/20ml 주사용액: 2000년 4월/2005년 6월
메토트렉세이트 1g/10ml 주사용액: 2000년 4월 / 2005년 6월
메토트렉세이트 5g/50ml 주사용액: 2000년 4월/2005년 6월
10.0 텍스트 개정일
2009년 3월