만성 골수성 백혈병 치료

대부분

만성 골수성 백혈병(CML)의 치료에는 장기간 동안 질병을 통제할 수 있는 몇 가지 치료 옵션이 포함됩니다. 혈액과 전문의 또는 종양 전문의의 정기적인 혈액 및 골수 검사와 빈번한 평가는 암의 진행을 모니터링할 수 있습니다.

안타깝게도 "적절한 치료를 통해 이를 효과적으로 조절한다 해도 만성골수성백혈병은 결코 완전히 사라지지 않는다.
의료 조사 결과(혈액 수, 세포 유전학 및 분자 검사)에서 다음을 이해할 수 있습니다.

  • 시간 경과에 따른 치료 효과의 정도와 치료에 대한 반응의 진화
  • 질병이 더 이상 약물에 반응하지 않는 경우(치료에 대한 내성).

치료에 대한 모니터링 및 반응

질병 경과에 대한 정확한 모니터링은 치료의 효과를 확인하고 결과적으로 치료 실패 시 신속하게 개입할 수 있도록 하는 데 필수적입니다.
세포유전학적 분석 및 분자 생물학 조사는 진단 목적뿐만 아니라 치료 프로토콜에 대한 반응 정도를 평가하고 치료 후 질병의 지속성을 강조하기 위해 사용됩니다(최소 잔류 질병 연구):

  • 완전한 혈액학적 반응: 요법이 효과를 나타내기 시작하면 백혈병 세포의 수가 감소합니다. 혈액학 검사는 더 이상 비정상적인 클론을 감지할 수 없지만 세포유전학적 분석으로 가능합니다.
  • 완전한 세포유전학적 반응: 필라델피아 염색체(Ph)의 존재가 기존의 세포유전학적 분석(치료에 대한 반응을 모니터링하기 위한 표준 접근법) 또는 형광성 제자리 혼성화(FISH)에 의해 더 이상 강조 표시되지 않을 때 획득 Ph + 골수 세포. 미세 바늘 흡인 골수 샘플에서 수행된 세포유전학적 분석은 또한 예후 역할을 하는 필라델피아 염색체에 추가로 염색체 변경의 존재를 결정하는 유일한 방법입니다.
  • 완전한 분자 반응: 분자 분석이 하이브리드 유전자 BCR/ABL의 발현을 검출할 수 없을 때 도달합니다. 이 치료법은 효과가 입증되었으며 bcr-abl 단백질의 생성을 촉진하는 분자 신호가 너무 낮아 분자 검사와 같은 고감도 검사로도 감지할 수 없습니다. 모니터링되고 있는 증가된 전사체 수준은 치료에 대한 반응 상실을 나타낼 수 있습니다.

이러한 결과의 달성은 매우 중요한 결과를 나타냅니다. 많은 연구에 따르면 완전한 세포유전학적 및 분자적 반응을 가진 환자는 질병이 가속 및/또는 모세포기로 진행되지 않고 장기간 생존할 가능성이 매우 높습니다. .
많은 요인이 치료의 효과에 영향을 줄 수 있으므로 초기에는 3, 6, 12, 18개월 후에 검사를 진행하는 것이 좋습니다.
치료의 여러 시점에서 최적의 반응과 실패를 정의하는 임상 연구에서 지금까지 얻은 정보는 모니터링 계획의 공식화로 이어졌으며, 이는 환자의 올바른 관리를 위해 따라야 합니다. 유럽 ​​백혈병-Net):


치료 시작 후 경과된 시간 치료에 대한 최적 반응의 기본 단계 수행할 조사 3 개월 완전한 혈액학적 반응: 백혈구와 혈소판 수가 정상화되고, 아세포가 감지되지 않으며, 비장이 정상 크기입니다. 완전한 혈구 수 경미한 세포 유전학적 반응: 필라델피아 염색체 +를 보유하는 세포의 %가 65%로 떨어집니다. 기존의 세포유전학적 분석 및 FISH 6 개월 주요 세포유전학적 반응: 필라델피아 염색체 +를 가진 세포의 %는 35% 미만입니다. 기존의 세포유전학적 분석 및 FISH 12 개월 완전한 세포유전학적 반응: 혈액이나 골수에서 필라델피아 + 세포가 검출되지 않습니다. 기존의 세포유전학적 분석 및 FISH 18개월 완전한 분자 반응: PCR 조사 결과 매우 낮은 수준의 BCR/ABL 유전자가 나타납니다. 말초혈액에 대한 정량적 분자분석(PCR)

혈액 전문의(또는 종양 전문의)는 환자가 요법에 다르게 반응하고 모든 환자가 예상 기간 내에 최적의 치료 이정표에 도달할 수 없기 때문에 특정 임상 사례에서 몇 가지 목표를 설정하고 요법의 효능을 확인할 수 있습니다. . .

치료 옵션

CML 치료의 주요 목표는 "완전한 분자 관해를 달성하는 것입니다. 질병은 치료에 의해 조절되며(완전히 사라지지는 않더라도) 생성되는 병리학적 클론의 수는 증상을 일으키지 않을 정도로 충분히 제한됩니다. 대부분의 사람들은 백혈병 세포를 완전히 제거하면 치료가 질병의 장기적인 완화를 달성하는 데 도움이 될 수 있습니다.

치료 목표에는 다음이 포함될 수 있습니다.

  • 만성 골수성 백혈병의 증상 발현을 제한하십시오.
  • 혈구 수와 관련된 정상 매개변수를 복원합니다.
  • 필라델피아 염색체 양성 백혈병 세포(Ph +) 및 분자 신호(BCR/ABL 전사체)의 수 감소;
  • 필라델피아 + 염색체의 소멸(완전한 세포유전학적 반응)을 목표로 합니다.

기존의 항모세포제

다음과 같은 일부 항모세포제 부설판 (알킬화) 및 l "수산화요소 (DNA 합성의 특정 억제제)는 특히 과거에 만성 단계에서 세포 감소 및 질병 조절을 달성하기 위해 사용되었습니다. 기존의 치료는 삶의 질을 향상시켰지만 질병의 자연사를 크게 변화시키거나 가속/모세포기로의 진행을 예방할 수 없었습니다.

재조합 인터페론 알파

1980년대 초반부터 도입 인터페론 과립구 몫의 감소 및 정상화 외에도 세포유전학 및 분자 테스트의 음성화 달성을 관찰할 수 있어 만성기의 더 긴 기간을 유도하고 결과적으로 가속기 및/또는 모세포기의 진화 감소를 유도합니다. 인터페론-알파는 기존 CML 요법의 역할을 감소시켰습니다. 이 약물은 환자의 20-30%에서 완전한 세포유전학적 반응을 유도할 수 있으며, 특히 Ph + 세포에서 증식 신호의 번역을 방해하고 세포 증식 종양 전구 세포를 억제합니다. 인터페론-알파는 또한 백혈병 세포의 생존에 간접적인 기전으로 작용하여 세포 접착을 감소시키고 면역계 세포의 활동을 증폭시킵니다.

무시할 수 없는 독성으로 인해 이 약의 사용에 제한이 있으며 인터페론의 부작용으로는 피로, 발열 및 체중 감소가 있습니다. 달성된 결과를 개선하기 위해 인터페론을 다른 세포독성제와 결합했습니다. 인터페론과 시토신 아라비노사이드(ARA-C)의 결합만이 인터페론 단독보다 더 나은 결과를 제공하는 것으로 나타났지만 명백한 생존 이점은 없었습니다.

동종 골수 이식

수혜자와 양립할 수 있는 건강한 기증자의 줄기 세포 이식(동종 이식)은 수년 동안 가장 빈번한 치료 적응증이었으며 오늘날에도 여전히 신생물을 완전히 근절할 수 있는 유일한 치료법입니다.
이 절차는 만성 단계에서 수행될 때 케이스의 약 50%에서 5년 무병 생존을 초래할 수 있습니다.
동종 골수 이식은 컨디셔닝 요법(전신 방사선 조사와 결합된 화학 요법)을 통해 모든(또는 거의 모든) Ph + 세포를 파괴하는 첫 번째 단계와 주입된 기증자 줄기 세포에 의한 조혈 골수의 재구성을 포함합니다. 또한, 기증자 골수 림프구는 "이식편 대 백혈병"(이식편 대 백혈병) 효과라고 하는 면역 매개 효과로 모든 Ph + 세포를 제어 및/또는 제거하는 데 기여합니다. 치료에 대한 반응은 만성 골수성 백혈병의 전형적인 분자 변화가 사라졌는지 여부를 평가하여 모니터링할 수 있습니다. 동종 골수 이식은 CML을 "치료"할 수 있는 치료적 치료법을 나타내지만 불행히도 치명적인 독성 및/또는 재발로 인한 실패율을 포함합니다. 이 절차는 실제로 매우 까다롭고 나이의 영향을 받을 수 있습니다. 환자, 환자 및 이식의 조숙(만성기 진단 후 수개월 또는 수년): 잠재적 위험으로 인해 추가 병리 현상 없이 55세 미만의 환자에게만 실행 가능합니다. 따라서 동종 이식은 소수의 CML 환자에게만 진정한 치료 기회를 제공합니다(호환 가능한 줄기 세포 기증자를 찾는 어려움도 고려).
보다 최근에는 동종이식(나이, 기증자 부족, 거부 등)이 부적합한 만성 골수성 백혈병 환자에서 자가 이식이 제안되었습니다. 환자의 골수는 "의도적으로 적절한 Ph + 세포(항모세포 + 인터페론 포함)에 대한 적절한 세포살균 요법 후 Ph- 세포의 일반적인 재확장으로 재구성될 것입니다.

이마티닙 메실레이트(Glivec®)

만성 골수성 백혈병 치료의 역사는 환자의 삶의 질 향상에 크게 기여한 최초의 티로신 키나제 억제제(Imatinib mesylate)의 도입으로 혁명을 일으켰습니다.
Imatinib은 BCR/ABL의 특정 억제제로 질병의 분자생물학을 이해한 후 설계되었으며 Ph + 만성 골수성 백혈병 치료에 사용됩니다.
이 약물은 환자의 80-90%에서 완전한 분자적 세포유전학적 관해를 유도할 수 있으며, 호산구 증가증 및 PDGRF(혈소판 유래 성장 인자, 많은 병리학적 상태에 관여하는 혈청 분열원, 화학주성 및 증식성 촉진 용량).
이마티닙은 ATP의 억제 기전을 통해 BCR/ABL의 티로신 키나아제 활성을 선택적으로 차단합니다. 약물은 BCR/ABL 키나아제의 특정 도메인에서 사용 가능한 고에너지 분자(ATP)에 결합하여 다른 기질의 인산화를 방지하고 캐스케이드를 차단합니다. Ph + 백혈병 클론의 생성 과정을 담당하는 반응. 이 분자(이마티닙 메티실레이트)의 투여량은 질병의 단계 및 반응과 관련하여 400mg/일에서 800mg/일까지 다양합니다. 현재, 놀라운 효능으로 인해 CML 치료에 선택되는 약물입니다. 중단 및/또는 용량 감소로 가역적인 부작용은 다를 수 있습니다(아미나제 증가, 메스꺼움, 피부 발진, 체액 저류 등).
시간이 지남에 따라 약물에 대한 내성을 나타내는 사례(예: 진행성 질환이 있는 환자)가 관찰되었으며 치료에 대한 반응 유형을 정의하기 위한 생물학적-임상 기준이 확인되었습니다. 이 저항에 대한 책임이 있는 메커니즘은 다중인 것으로 보입니다(키나제 도메인의 돌연변이, BCR/ABL의 증폭/과발현, 클론 진화...). 이러한 경우 이마티닙 치료를 계속하는 것은 더 이상 적절하지 않습니다.
이러한 조건을 가진 환자의 경우 가능한 옵션은 다음과 같습니다.

  • 동종 이식;
  • 기존 요법(하이드록시우레아, 부설판 등);
  • L "인터페론;
  • 실험 요법(2세대 티로신 키나제 억제제 사용).

2세대 티로신 키나제 억제제

이마티닙 요법의 실패는 가속기 및/또는 모세포기 만성 골수성 백혈병의 진행과 관련이 있으며 특히 불량한 예후를 나타냅니다. 최근 몇 년 동안 약리학적 연구를 통해 임상 실습에서 이마티닙에 내성이 발생한 환자에서 활성인 2세대 티로신 키나제 억제제를 사용할 수 있었습니다. 다사티닙(Sprycel ®) 및 닐로티닙(Tasigna ®)은 만성기 및/또는 진행성 Glivec ®에 불응성인 CML 및 완전하고 지속적인 혈액학적, 세포유전학적 및 분자적 반응을 다시 유도할 수 있습니다. 그러나 많은 연구에서 Ph + 클론이 유전적 불안정성으로 인해 BCR/ABL 키나제 도메인 및 다양한 억제 약물에 대한 내성 입증 실험 단계의 다른 분자(3세대 억제제)는 만성 골수성 백혈병의 특정 표적을 목표로 하며, 특히 특정 돌연변이가 있는 백혈병 세포 Ph+를 감작시킬 수 있습니다. (예: 저항성 CML 및 T315I 돌연변이에 대한 Mk-0457, 직접적인 영향 t 이마티닙 결합 부위).



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