유효 성분: 베바시주맙
주입용 용액용 Avastin 25 mg/ml 농축액
Avastin을 사용하는 이유는 무엇입니까? 무엇을 위한 것입니까?
Avastin에는 인간화 단클론 항체인 베바시주맙(bevacizumab)이 포함되어 있습니다(일반적으로 항체는 신체가 감염과 암으로부터 스스로를 방어할 수 있도록 면역 체계에서 정상적으로 생성되는 단백질 유형입니다).
베바시주맙은 신체의 혈액과 림프관의 내층에 존재하는 '인간 혈관 내피 성장 인자'(VEGF)라는 단백질에 선택적으로 결합한다. VEGF 단백질은 종양 내 혈관의 성장을 결정하는데 이 혈관은 종양에 영양분과 산소를 공급합니다.베바시주맙이 VEGF에 결합하면 종양에 영양분과 산소를 공급하는 혈관의 발달을 차단하여 종양 성장을 방지합니다. Avastin은 대장, 즉 결장 또는 직장의 진행성 암 성인 환자를 치료하는 데 사용되는 의약품입니다. Avastin은 fluoropyrimidine 기반 약물을 포함하는 화학 요법 치료와 함께 제공됩니다.
Avastin은 또한 전이성 유방암을 가진 성인 환자를 치료하는 데 사용됩니다. 이러한 유형의 암 환자에서 Avastin은 paclitaxel 또는 capecitabine 기반 화학 요법과 함께 제공됩니다.
Avastin은 또한 진행성 비소세포폐암 성인 환자를 치료하는 데 사용됩니다. Avastin은 백금 기반 화학 요법과 함께 제공됩니다.
Avastin은 또한 진행성 신장암이 있는 성인 환자를 치료하는 데 사용됩니다. 이러한 유형의 암 환자에서 Avastin은 인터페론이라는 다른 유형의 약과 함께 제공됩니다.
Avastin은 또한 상피성 난소암, 나팔관암 또는 진행성 원발성 복막암이 있는 성인 환자를 치료하는 데 사용됩니다. 이러한 유형의 암 환자에서 Avastin은 carboplatin 및 paclitaxel과 함께 제공됩니다.
아바스틴은 상피성 난소암, 나팔관암 또는 진행성 원발성 복막암이 있는 성인 환자에서 카보플라틴 및 젬시타빈과 병용하여 제공되며, 이 환자는 다음을 포함하는 화학요법 요법으로 마지막으로 치료를 받은 후 최소 6개월 후에 질병이 다시 나타납니다. 백금 기반 에이전트.
아바스틴은 상피성 난소암, 나팔관암 또는 마지막 발병 후 6개월 이내에 질병이 재발한 성인 원발성 복막암 환자에게 사용하는 경우 파클리탁셀, 토포테칸 또는 페길화된 리포솜 독소루비신과 함께 제공됩니다. 백금 기반 제제를 포함하는 화학 요법 요법으로 치료.
Avastin은 또한 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암이 있는 성인 환자를 치료하는 데 사용됩니다. Avastin은 백금으로 치료할 수 없는 환자에게 파클리탁셀 및 시스플라틴 또는 대안적으로 파클리탁셀 및 토포테칸과 함께 제공됩니다.
금기증 Avastin을 사용해서는 안 되는 경우
Avastin을 사용하지 마십시오:
- 베바시주맙 또는 이 약의 다른 성분에 알레르기(과민성)가 있는 경우
- 중국 햄스터 난소(CHO) 세포에서 파생된 제품 또는 기타 인간 또는 인간화 재조합 항체에 알레르기(과민성)가 있는 경우.
- 당신이 임신 한 경우.
Avastin을 복용하기 전에 알아야 할 사항
Avastin을 사용하기 전에 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오.
- Avastin은 장벽에 천공이 발생할 위험을 증가시킬 수 있습니다. 복부에 염증을 일으키는 상태(예: 게실염, 위궤양, 화학요법 관련 대장염)가 있는 경우 의사와 상의하십시오.
- Avastin은 두 장기 또는 혈관 사이의 비정상적인 연결 또는 통로를 개발할 위험을 증가시킬 수 있습니다. 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암의 존재는 질과 위장관의 모든 부분 사이에 연결이 발생할 위험이 증가할 수 있습니다.
- 이 약은 출혈의 위험을 증가시키거나 수술 후 상처 치유 문제의 위험을 증가시킬 수 있습니다. 수술을 받을 예정이거나 최근 28일 이내에 대수술을 받은 적이 있거나 수술 상처가 아직 아물지 않은 경우 이 약을 복용해서는 안 됩니다.
- Avastin은 특히 장벽에 천공이 있거나 상처 치유에 문제가 있는 경우 피부 또는 피부 아래 더 깊은 층에 심각한 감염이 발생할 위험을 높일 수 있습니다.
- 아바스틴은 고혈압의 발병률을 증가시킬 수 있으므로 혈압약으로 잘 조절되지 않는 고혈압이 있는 경우 의사와 상의하십시오. 아바스틴.
- 이 약은 특히 이미 고혈압이 있는 경우 소변에 단백질이 포함될 위험을 높입니다.
- 65세 이상이고 당뇨병이 있고 이전에 동맥에 혈전이 있었던 적이 있는 경우 동맥(혈관의 일종)에 혈전이 발생할 위험이 증가할 수 있습니다. 혈전은 심장마비와 뇌졸중을 유발할 수 있으므로 의사와 상담하십시오.
- Avastin은 또한 정맥(혈관의 일종)에 혈전이 발생할 위험을 증가시킬 수 있습니다.
- 이 약은 출혈, 특히 종양 관련 출혈을 일으킬 수 있습니다. 귀하 또는 다른 가족 구성원이 혈액 응고 문제가 있는 경향이 있거나 어떤 이유로든 혈액 희석제를 복용하는 경우 의사와 상담하십시오.
- Avastin은 뇌 안과 주변에서 출혈을 일으킬 수 있으므로 뇌에 전이성 질환이 있는 경우 의사와 상담하십시오.
- Avastin은 기침이나 타액의 혈액을 포함하여 폐의 출혈 위험을 증가시킬 수 있습니다. 과거에 이러한 사건을 발견했다면 의사와 상의하십시오.
- Avastin은 "심부전" 발병 위험을 증가시킬 수 있습니다. 이전에 안트라사이클린(예: 독소루비신, 일부 암 치료에 사용되는 특수 화학 요법) 또는 흉부 방사선 요법을 받은 적이 있는지 의사가 아는 것이 중요합니다. 질병.
- 이 약은 감염을 일으킬 수 있고 호중구(박테리아로부터 보호하는 데 중요한 혈액 세포의 일종) 수를 감소시킬 수 있습니다.
- Avastin은 과민 반응 및/또는 주입 반응(약 주입과 관련된 반응)을 일으킬 수 있습니다.주사 후 현기증/실신, 결핍과 같은 문제가 이미 발생한 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 알리십시오. 호흡, 부기 또는 발진.
- 후부 가역성 뇌병증 증후군이라고 하는 드문 신경학적 부작용이 아바스틴 치료와 관련이 있습니다. 혈압 상승 여부에 관계없이 두통, 시력 장애, 착란 또는 발작이 있는 경우 의사에게 문의하십시오.
위의 일이 과거에 발생한 경우에도 의사와 상담하십시오.
Avastin으로 치료를 시작하기 전 또는 Avastin으로 치료하는 동안:
- 입, 치아 및/또는 턱에 통증이 있거나 입에 부어오름이나 염증이 있거나 턱이 저리거나 무거워지거나 치아가 빠지면 즉시 의사와 치과의사에게 보고하십시오.
- 침습적 치과 치료 또는 치과 수술을 받아야 하는 경우, 특히 "비스포스포네이트 주사를 받았거나 받고 있는 경우 Avastin으로 치료를 받고 있음"을 치과의사에게 알리십시오. 의사나 치과 의사가 치과 검진을 제안할 수 있습니다. - Avastin으로 치료를 시작하기 전에.
상호 작용 어떤 약물이나 음식이 Avastin의 효과를 바꿀 수 있습니까?
다른 약을 복용 중이거나 최근에 복용했거나 복용할 가능성이 있는 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 알리십시오.
아바스틴과 말산수니티닙(신장암 및 위장관암에 처방)이라는 다른 약을 병용하면 심각한 부작용이 발생할 수 있습니다. 이러한 약물을 함께 사용하지 않도록 의사와 상의하십시오.
전이성 폐암이나 유방암에 백금 또는 탁산 기반 요법을 사용 중인지 의사에게 알리십시오. Avastin과 함께 이러한 치료법은 심각한 부작용의 위험을 증가시킬 수 있습니다.
최근에 방사선 요법을 받았거나 현재 받고 있는 경우 의사에게 알리십시오.
경고 다음 사항을 아는 것이 중요합니다.
어린이 및 청소년
아바스틴 요법은 이 환자 집단에서 안전성이나 이점이 확립되지 않았기 때문에 18세 미만의 어린이 및 청소년에게 권장되지 않습니다.
치료 실패(재발 또는 고급 진행성 신경교종) 후 뇌 조직을 통해 빠르게 성장하고 발달하는 뇌 및 척수의 악성 종양이 있는 3~18세의 어린이에게 이 약을 투여하지 마십시오. 종양.
임신, 모유 수유 및 불임
임신 중인 경우 Avastin을 사용해서는 안 됩니다. Avastin은 새로운 혈관 형성을 막을 수 있으므로 태아에게 해를 끼칠 수 있습니다. 의사는 Avastin 치료 중 및 Avastin의 마지막 용량을 복용한 후 최소 6개월 동안 적절한 피임법을 사용하도록 조언할 것입니다.
임신 중이거나 이 약을 복용하는 동안 임신이 의심되는 경우 또는 가까운 장래에 임신할 계획이 있는 경우 즉시 의사와 상담하십시오.
Avastin이 아기의 성장과 발달을 방해할 수 있으므로 Avastin을 복용하는 동안과 마지막 Avastin 복용 후 최소 6개월 동안은 아기에게 모유 수유를 해서는 안 됩니다.
Avastin은 여성의 생식 능력을 감소시킬 수 있습니다. 자세한 내용은 의사와 상담하십시오.
약을 복용하기 전에 의사, 약사 또는 간호사에게 조언을 구하십시오.
운전 및 기계 사용
Avastin은 도구나 기계를 운전하거나 사용하는 능력을 감소시키는 것으로 나타나지 않았습니다. 그러나 아바스틴 사용 시 졸음 및 실신이 보고된 바 있으므로 시력이나 집중력, 반응 능력에 영향을 미치는 증상이 나타나면 증상이 사라질 때까지 운전이나 기계 조작을 하지 마십시오.
투여량, 투여 방법 및 시간 Avastin 사용 방법: 용법
투여량 및 빈도
필요한 Avastin의 복용량은 체중과 치료 중인 암의 유형에 따라 다릅니다. 권장 용량은 체중 1kg당 5mg, 7.5mg, 10mg 또는 15mg입니다.의사는 적절한 용량으로 Avastin을 처방할 것입니다. Avastin 치료는 2~3주에 한 번 제공됩니다. 귀하가 받게 될 주입 횟수는 치료에 대한 귀하의 반응에 따라 다릅니다. 그러나 Avastin이 더 이상 종양 성장을 막을 수 없을 때까지 치료를 계속해야 합니다. 의사도 당신에게 말을 걸지 않을 것입니다.
투여 방법 및 경로
Avastin은 수액용 농축액입니다. 처방된 용량에 따라 Avastin 바이알 내용물의 일부 또는 전체 바이알을 사용하기 전에 염화나트륨 용액으로 희석합니다. 의사나 간호사는 이 희석된 Avastin 용액을 정맥 주입(정맥 내 점적)으로 줄 것입니다. 첫 번째 주입은 90분에 걸쳐 이루어지며, 내약성이 좋으면 두 번째 주입은 60분에 걸쳐 실시할 수 있습니다. 후속 주입은 30분에 걸쳐 제공될 수 있습니다.
Avastin의 투여는 일시적으로 중단되어야 합니다.
- 혈압을 조절하기 위해 약물 치료가 필요한 심각한 고혈압 문제가 발생하는 경우,
- 수술 후 상처 치유에 문제가 있는 경우,
- "수술"을 받으려면.
다음과 같은 문제가 발생하면 Avastin의 투여를 영구적으로 중단해야 합니다.
- 적절한 약으로 조절할 수 없는 심한 고혈압 또는 갑작스럽고 심한 혈압 상승,
- 부종(신체의 부종)과 관련된 소변의 단백질 존재,
- 장벽의 천공,
- 기관과 식도, 내부 장기와 피부, 질과 위장관의 모든 부분, 또는 정상적으로 연결되지 않은 다른 조직(누공) 사이의 비정상적인 연결 또는 통과, 그리고 의사가 심각하다고 판단한 경우,
- 피부 또는 피부 아래 더 깊은 층의 심각한 감염,
- 동맥의 혈전,
- 폐 혈관의 혈전,
- 모든 종류의 심한 출혈.
Avastin을 너무 많이 복용한 경우 해야 할 일
아바스틴을 너무 많이 투여하면
- 심한 두통을 경험할 수 있습니다. 이 경우 즉시 의사, 약사 또는 간호사에게 연락하십시오.
Avastin 복용을 잊은 경우
- 의사는 Avastin의 다음 복용량을 언제 복용하는 것이 가장 좋은지 결정할 것입니다. 의사와 상의하십시오.
Avastin 복용을 중단하면
Avastin 치료를 중단하면 종양 성장 억제 작용이 중단될 수 있으므로 의사와 상의할 때까지 Avastin 복용을 중단하지 마십시오.
이 약의 사용에 대해 추가 질문이 있는 경우 의사, 약사 또는 간호사에게 문의하십시오.
부작용 Avastin의 부작용은 무엇입니까
모든 약과 마찬가지로 이 약도 부작용을 일으킬 수 있지만 모든 사람이 복용하는 것은 아닙니다.
부작용이 있는 경우 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오. 여기에는 이 전단지에 나열되지 않은 가능한 모든 부작용이 포함됩니다.
아래 나열된 부작용은 화학 요법과 함께 Avastin으로 치료받은 환자에서 관찰되었습니다. 이것은 이러한 부작용이 반드시 Avastin에 의해 발생했다는 것을 의미하지는 않습니다.
알레르기 반응
알레르기 반응이 있는 경우 즉시 의사나 의료진에게 알리십시오. 징후에는 다음이 포함될 수 있습니다: 호흡 곤란 또는 흉통. 또한 피부가 붉어지거나 홍조 또는 발진, 오한 및 떨림, 아픈 느낌(메스꺼움) 또는 구토가 있을 수 있습니다.
아래에 설명된 부작용이 발생하면 즉시 도움을 받으십시오.
매우 일반적일 수 있는 심각한 부작용(환자 10명 중 1명 이상 영향)은 다음과 같습니다.
- 고혈압,
- 손이나 발이 저리거나 저리는 느낌,
- 감염에 대항하여 작용하는 백혈구를 포함한 혈구 수의 감소(이것은 발열을 동반할 수 있음) 및 혈액 응고에 기여하는 세포의 감소,
- 약점과 에너지 부족,
- 피로,
- 설사, 메스꺼움, 구토 및 복통.
일반적일 수 있는 심각한 부작용(100명 중 1~10명의 사용자에게 영향)은 다음과 같습니다.
- 장 천공,
- 비소세포폐암 환자의 폐 출혈을 포함한 출혈,
- 혈전에 의해 막힌 동맥,
- 혈전에 의해 막힌 정맥,
- 혈전에 의해 막힌 폐혈관,
- 혈전에 의해 막힌 다리 정맥,
- 심부전,
- 수술 후 상처 치유 문제,
- 손가락이나 발의 발적, 벗겨짐, 통증, 통증 또는 물집,
- 적혈구 수 감소,
- 에너지 부족,
- 위장 및 장 장애,
- 근육 및 관절 통증, 근육 약화,
- 갈증 및/또는 감소하거나 어두운 소변과 관련된 구강 건조,
- 구강 점막, 장, 폐 및 기도, 생식 기관 및 요로의 염증,
- 통증과 삼키기 어려움을 유발할 수 있는 구강 및 식도의 궤양,
- 두통, 요통 및 골반과 항문 주위의 통증을 포함한 통증,
- 국소 농양,
- 감염, 특히 혈액이나 방광의 감염,
- 뇌 또는 뇌졸중에 대한 혈액 공급 감소,
- 졸음,
- 코피,
- 증가된 심박수(맥박),
- 장폐색,
- 비정상적인 소변 검사(소변 내 단백질 존재),
- 숨가쁨 또는 혈액 내 산소 수준 감소,
- 피부 또는 피부의 더 깊은 층의 감염,
- 누공: 자궁경부암 환자의 질과 위장관 사이의 연결을 포함하여 정상적으로 서로 연결되지 않은 내부 장기와 피부 또는 기타 조직 사이의 비정상적인 관 연결.
알려지지 않은 빈도의 심각한 부작용(사용 가능한 데이터에서 빈도를 추정할 수 없음)은 다음과 같습니다.
- 피부의 심각한 감염 또는 피부 아래 더 깊은 층, 특히 장벽에 천공이 있거나 상처 치유에 문제가 있는 경우,
- 알레르기 반응(증상에는 호흡 곤란, 얼굴 발적, 발진, 저혈압 또는 고혈압, 혈액 내 산소 부족, 흉통 또는 메스꺼움/구토가 포함될 수 있음),
- 여성의 자녀 출산 능력에 대한 악영향(추가 권장 사항은 부작용 목록의 다음 단락 참조),
- 발작(적응), 두통, 착란 및 시력 변화(후부 가역성 뇌병증 증후군(PRES))와 같은 증상이 있는 뇌의 상태,
- 정상적인 뇌 기능의 변화(두통, 시각 장애, 착란 또는 발작) 및 고혈압을 시사하는 증상,
- 신장의 작은 혈관 폐쇄,
- "오른쪽 심장을 정상보다 더 힘들게 만드는 폐 혈관의 비정상적인 고혈압,
- 콧구멍을 분리하는 연골벽의 천공,
- 위 또는 장의 천공,
- 위 또는 소장 내벽의 열린 상처 또는 천공(징후에는 복통, 팽만감, 검은색 타르 변, 혈변 또는 토혈 등이 포함될 수 있음),
- 대장의 하부에서 출혈,
- 주변 조직의 통증 및 염증과 관련될 수 있는 치유되지 않는 턱뼈의 노출과 함께 잇몸 손상(추가 권장 사항은 바람직하지 않은 영향 목록에서 다음 단락 참조),
- 담낭 천공(증상 및 징후에는 복통, 발열 및 메스꺼움/구토가 포함될 수 있음).
아래에 설명된 부작용이 발생하면 가능한 한 빨리 도움을 받으십시오.
심각하지 않은 매우 흔한 부작용(환자 10명 중 1명 이상에 영향)은 다음과 같습니다.
- 변비,
- 식욕 상실,
- 열,
- 눈 문제(눈물 증가 포함),
- 말의 변화,
- 맛의 변화,
- 콧물,
- 건조한 피부, 피부의 벗겨짐과 염증, 피부색의 변화,
- 체중 감소.
심각하지 않은 일반적인 부작용은 다음과 같습니다.
- 목소리 변화와 쉰 목소리.
65세 이상의 환자는 다음과 같은 부작용이 발생할 위험이 증가합니다.
- 뇌졸중이나 심장마비로 이어질 수 있는 동맥의 혈전
- 혈액 응고에 기여하는 백혈구 및 세포 수 감소,
- 설사,
- 불쾌감,
- 두통,
- 피로감,
- 고혈압.
Avastin은 또한 의사가 처방한 실험실 검사 결과를 변경할 수 있습니다. 여기에는 혈액 내 백혈구 수, 특히 호중구(감염으로부터 보호하는 데 도움이 되는 백혈구의 일종) 감소, 소변 내 단백질 존재, 칼륨, 나트륨 또는 인 감소(a 무기질), 혈당 증가, 혈액 내 알칼리성 인산 가수분해효소(효소) 증가, 헤모글로빈 감소(적혈구에서 발견되며 산소 운반)(심각할 수 있음).
입, 치아 및/또는 턱의 통증, 입의 부기 또는 물집, 턱의 무감각 또는 무거움, 또는 치아의 풀림. 이는 턱뼈의 손상(골괴사)의 징후 및 증상일 수 있습니다. 이러한 증상이 나타나면 즉시 의사와 치과 의사에게 알리십시오.
폐경 전 여성(월경 주기가 있는 여성)은 불규칙한 월경 주기, 무월경을 느낄 수 있으며 생식 능력에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 자녀를 갖는 것을 고려하고 있다면 치료를 시작하기 전에 의사와 상의해야 합니다.
Avastin은 정맥 주사에 의한 암 치료를 위해 개발 및 제조되었습니다.
눈에 주사하여 투여하기 위해 개발되거나 제조되지 않았습니다.
따라서 이 투여경로의 사용은 허가되지 않았으며 아바스틴을 눈에 직접 주사하는 경우(사용승인되지 않음) 다음과 같은 부작용이 발생할 수 있습니다.
- 안구의 감염 또는 염증,
- 눈의 충혈, 시야의 입자 또는 부동 점의 출현("날아다니는 파리"), 눈의 통증,
- 빛의 섬광과 시야의 일부를 잃게 되는 "날아다니는 파리",
- 눈의 압력 증가,
- 눈 출혈.
부작용 보고
부작용이 발생하면 의사, 약사 또는 간호사와 상담하십시오. 여기에는 이 전단지에 나열되지 않은 모든 가능한 부작용이 포함됩니다.부록 V에 나열된 국가 보고 시스템을 통해 직접 부작용을 보고할 수도 있습니다.
부작용을 보고함으로써 이 약의 안전성에 대한 더 많은 정보를 제공하는 데 도움이 될 수 있습니다.
만료 및 보유
이 약은 어린이의 눈과 손이 닿지 않는 곳에 보관하십시오.
약어 EXP 뒤에 있는 외부 상자와 바이알 라벨에 명시된 만료일 이후에는 이 약을 사용하지 마십시오. 만료일은 해당 월의 마지막 날을 나타냅니다.
냉장고 (2 ° C-8 ° C)에 보관하십시오.
얼지 마세요
빛으로부터 약을 보호하기 위해 바이알을 외부 상자에 보관하십시오.
주입 용액은 희석 후 즉시 사용해야 합니다. 투여 전에 입자상 물질이나 색상 변화가 발견되면 Avastin을 사용하지 마십시오.
폐수나 생활쓰레기로 약을 버리지 말고 약사에게 더 이상 사용하지 않는 약의 버리는 방법을 문의하세요. 환경을 보호하는 데 도움이 됩니다.
팩의 내용물 및 기타 정보
Avastin이 포함하는 것
- 활성 성분은 베바시주맙입니다.
농축액 1mL당 25mg의 베바시주맙이 포함되어 있으며 권장대로 희석하면 1.4-16.5mg/mL에 해당합니다.
각 4ml 바이알에는 100mg의 베바시주맙이 포함되어 있으며 권장대로 희석할 경우 1.4mg/ml에 해당합니다.
각 16ml 바이알에는 400mg의 베바시주맙이 들어 있으며, 이는 권장대로 희석할 때 16.5mg/ml에 해당합니다.
- 다른 성분은 트레할로스 이수화물, 인산나트륨, 폴리소르베이트 20 및 주사용수입니다.
Avastin의 모습과 팩 내용물
Avastin은 수액용 농축액입니다. 농축액은 고무마개로 막힌 유리병에 들어 있는 투명한 무색 내지 엷은 갈색의 액체이다. 각 바이알에는 4ml의 용액에 100mg의 베바시주맙 또는 16ml의 용액에 400mg의 베바시주맙이 들어 있습니다. 각 Avastin 팩에는 하나의 바이알이 들어 있습니다.
소스 패키지 전단지: AIFA(이탈리아 의약품 기관). 2016년 1월에 게시된 콘텐츠입니다. 현재 정보는 최신 정보가 아닐 수 있습니다.
최신 버전에 액세스하려면 AIFA(Italian Medicines Agency) 웹사이트에 액세스하는 것이 좋습니다. 면책 조항 및 유용한 정보.
01.0 의약품의 명칭
수액용 AVASTIN 25 MG / ML 농축액
02.0 질적 및 양적 구성
농축액 1ml에는 25mg의 베바시주맙*이 들어 있습니다.
각 4ml 바이알에는 100mg의 베바시주맙이 들어 있습니다.
각 16ml 바이알에는 400mg의 베바시주맙이 들어 있습니다.
희석 및 기타 취급 권장 사항은 섹션 6.6을 참조하십시오.
* 베바시주맙은 중국 햄스터 난소 세포에서 재조합 DNA 기술로 생산된 인간화 단클론항체입니다.
부형제의 전체 목록은 섹션 6.1을 참조하십시오.
03.0 의약품 형태
주입용 용액에 농축합니다.
투명~약간 유백색이며 무색~밝은 갈색 액체입니다.
04.0 임상 정보
04.1 치료 적응증
플루오로피리미딘 기반 화학요법과 병용한 베바시주맙은 결장 및 직장의 전이성 암이 있는 성인 환자의 치료에 적합합니다.
베바시주맙과 파클리탁셀은 성인 전이성 유방암 환자의 1차 치료제로 사용된다. 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2) 상태에 대한 추가 정보는 섹션 5.1을 참조하십시오.
베바시주맙과 카페시타빈은 탁산 또는 안트라사이클린을 포함한 다른 화학요법 요법이 적절하지 않은 것으로 간주되는 전이성 유방암 성인 환자의 1차 치료에 사용됩니다. 이전 12개월 이내에 보조 탁산 또는 안트라사이클린 치료를 받은 환자는 카페시타빈과 병용하여 아바스틴 치료를 받지 않아야 합니다. HER2 상태에 대한 자세한 내용은 섹션 5.1을 참조하십시오.
백금 기반 화학요법의 보조제인 베바시주맙은 주로 비편평 세포 조직학을 가진 절제 불가능, 진행성, 전이성 또는 재발성 비소세포폐암 성인 환자의 1차 치료제로 사용된다.
인터페론 알파-2a와 조합된 베바시주맙은 진행성 및/또는 전이성 신세포암이 있는 성인 환자의 1차 치료제로 표시됩니다.
국제 산부인과 연맹(FIGO)에 따르면 베바시주맙은 카보플라틴 및 파클리탁셀과 함께 상피성 난소암, 나팔관암 또는 진행성 원발성 복막암(3기 B, III C 및 IV기)의 1차 치료제로 지정됩니다. )) 성인 환자의 경우.
베바시주맙은 카보플라틴 및 젬시타빈과 병용하여 베바시주맙 또는 기타 인자 억제제로 사전 치료를 받은 적이 없는 상피성 난소암, 나팔관암 또는 백금에 민감한 원발성 복막암의 첫 번째 재발이 있는 성인 환자의 치료를 위해 표시됩니다. 인자(VEGF) 또는 VEGF 수용체를 표적으로 하는 다른 제제.
베바시주맙과 파클리탁셀, 토포테칸 또는 페길화된 리포솜 독소루비신과 병용요법은 이전에 2회 이하의 화학요법 요법을 받았고 치료를 받지 않은 재발성 상피 난소암, 나팔관암 또는 백금 내성 원발성 복막암이 있는 성인 환자의 치료에 적응됩니다. 베바시주맙 또는 기타 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 억제제 또는 기타 VEGF 수용체 표적화제를 사용한 이전 요법(섹션 5.1 참조).
백금으로 치료할 수 없는 여성에서 파클리탁셀 및 시스플라틴 또는 대안적으로 파클리탁셀 및 토포테칸과 조합된 베바시주맙은 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암이 있는 성인 환자의 치료에 사용됩니다(섹션 5.1 참조).
04.2 용법 및 투여 방법
Avastin은 항종양 약물 사용 경험이 있는 의사의 감독하에 투여되어야 합니다.
복용량
결장 및 직장의 전이성 암(mCRC)
정맥 주입으로 투여되는 Avastin의 권장 용량은 1회 5 mg/kg 또는 10 mg/kg 체중입니다. 2주마다또는 7.5 mg/kg 또는 15 mg/kg 체중 1회 3주마다.
질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속하는 것이 좋습니다.
전이성 유방암(mBC)
Avastin의 권장 용량은 2주에 한 번 10mg/kg 체중 또는 3주에 한 번 정맥 주입으로 15mg/kg 체중입니다.
질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속하는 것이 좋습니다.
비소세포폐암(NSCLC)
Avastin은 최대 6회 치료 주기 동안 백금 기반 화학 요법의 보조제로 제공되며, 이어서 질병이 진행될 때까지 Avastin 단독으로 제공됩니다.
Avastin의 권장 용량은 7.5 mg/kg 또는 15 mg/kg 체중으로 3주에 한 번 정맥 주입합니다.
임상적 이점은 7.5 mg/kg 및 15 mg/kg 모두에서 NSCLC 환자에서 입증되었습니다(섹션 5.1 참조).
질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속하는 것이 좋습니다.
진행성 및/또는 전이성 신세포 암종(mRCC)
Avastin의 권장 용량은 10 mg/kg 체중이며 2주에 한 번 정맥 주입합니다.
질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속하는 것이 좋습니다.
상피성 난소암, 나팔관암 및 원발성 복막암
최전선 치료: 카보플라틴과 파클리탁셀과 함께 아바스틴을 최대 6주기 동안 투여한 후 질병이 진행될 때까지 또는 최대 15개월 동안 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 중 먼저 발생하는 시점까지 아바스틴 단독 투여를 계속합니다.
Avastin의 권장 용량은 체중 kg당 15mg이며 3주마다 1회 정맥 주입합니다.
백금에 민감한 질병 재발의 치료: Avastin은 carboplatin 및 gemcitabine과 함께 최대 10주기까지 6주기 동안 투여한 후 질병이 진행될 때까지 계속 투여합니다. Avastin의 권장 용량은 체중 kg당 15mg이며, 3주마다 1회 정맥 주입합니다.
백금 내성 질환의 재발 치료 : Avastin은 paclitaxel, topotecan(매주 투여) 또는 pegylated liposomal doxorubicin 중 하나와 함께 투여됩니다. Avastin의 권장 용량은 10 mg/kg 체중이며, 2주에 한 번 정맥 주입하여 투여합니다. 아바스틴을 토포테칸과 함께 투여하는 경우(1-5일마다, 3주마다) Avastin의 권장 용량은 3주마다 정맥 주입으로 제공되는 체중 kg당 15mg입니다. 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속하는 것이 좋습니다(섹션 5.1, 연구 MO22224 참조).
자궁경부암
Avastin은 paclitaxel과 cisplatin 또는 paclitaxel과 topotecan과 같은 화학 요법 중 하나와 함께 제공됩니다.
Avastin의 권장 용량은 체중 kg당 15mg이며, 3주마다 1회 정맥 주입합니다.
기저 질환이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 계속하는 것이 좋습니다(섹션 5.1 참조).
특정 환자 집단
노인 환자: 고령자에게 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.
신부전 환자: 신부전 환자에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았습니다(섹션 5.2 참조).
간부전 환자: 간부전 환자에 대한 안전성 및 유효성은 연구되지 않았습니다(섹션 5.2 참조).
소아 인구
소아 및 청소년에 대한 베바시주맙의 안전성 및 효능은 확립되지 않았습니다. 허가된 적응증 내에서 소아 집단에서 베바시주맙의 관련 사용이 없습니다. 현재 사용 가능한 데이터는 섹션 5.1, 5.2 및 5.3에 설명되어 있지만 용량학에 대한 권장 사항은 만들어지다.
아바스틴은 유효성 문제로 인해 고급 신경교종의 재발 또는 진행이 있는 3~18세 어린이에게 사용해서는 안 됩니다(소아 환자에 대한 연구 결과는 섹션 5.1 참조).
이상반응과 관련된 용량 감량은 권장되지 않습니다. 지시된 경우, 4.4항에 설명된 대로 치료를 영구적으로 중단하거나 일시적으로 중단해야 합니다.
투여 방법
시작 용량은 90분 정맥내 주입으로 투여되어야 합니다. 첫 번째 주입이 잘 견디면 두 번째 주입은 60분에 걸쳐 주어질 수 있습니다. 60분 주입이 잘 견디면 모든 후속 주입은 30분에 걸쳐 주어질 수 있습니다.
빠른 정맥내 주입이나 정맥내 일시주입으로 투여해서는 안 된다.
이 약을 취급하거나 투여하기 전에 취해야 할 주의사항
투여 전 의약품 희석에 대한 지침은 섹션 6.6을 참조하십시오. Avastin 주입은 투여하거나 포도당 용액과 혼합해서는 안됩니다. 이 의약품은 섹션 6.6에 언급된 것을 제외하고 다른 의약품과 혼합되어서는 안 된다.
04.3 금기 사항
• 활성 물질 또는 섹션 6.1에 나열된 첨가제에 과민증.
• 중국 햄스터 난소(CHO) 세포 제품 또는 기타 인간 또는 인간화 재조합 항체에 과민증.
• 임신(섹션 4.6 참조).
04.4 사용에 대한 특별 경고 및 적절한 예방 조치
생물의약품의 이력추적성을 높이기 위해서는 환자의 진료기록부에 투여된 의약품의 상품명을 명확하게 기재(또는 기재)해야 한다.
위장(GI) 천공 및 누공 (섹션 4.8 참조)
환자는 이 약을 투여받는 동안 위장 천공 및 담낭 천공이 발생할 위험이 증가할 수 있습니다. 결장 또는 직장의 전이성 암종 환자에서 복강내 염증 과정은 위장관 천공의 위험 인자일 수 있으므로 이러한 환자의 치료에 주의를 기울여야 합니다. 이전의 방사선 요법은 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암에 대해 아바스틴으로 치료받은 환자에서 위장관 천공의 위험인자이며 GI 천공이 있는 모든 환자는 이전에 방사선 조사를 받은 적이 있습니다. 위장관 천공이 발생한 환자에서는 치료를 영구적으로 중단해야 합니다.
연구 GOG-0240의 질-위장관 누공
지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암으로 이 약을 투여받은 환자는 질과 위장관의 모든 부분(질-위장관 누공) 사이에 누공이 발생할 위험이 증가할 수 있습니다. 이전의 방사선 요법은 질-위장관 누공 발생의 주요 위험 요소 중 하나이며 모든 질-위장관 누공 환자는 이전에 방사선 조사를 받았습니다. 이전에 조사된 영역에서 암종의 재발은 질-위장관 누공의 발생에 대한 중요한 추가 위험 인자입니다.
비위장관 누공 (섹션 4.8 참조)
환자는 Avastin으로 치료받는 동안 누공이 발생할 위험이 증가할 수 있습니다.
기관식도(TE) 누공 또는 4등급 누공[미국 국립 암 연구소의 유해 사례에 대한 공통 용어 기준(NCI-CTCAE v.3)에 따름]이 발생한 환자에서 아바스틴 치료를 확실히 중단해야 합니다. 다른 누공이 있는 환자에서 이 약의 계속 사용에 대한 정보는 제한적이므로 위장관에서 발생하지 않는 내부 누공의 경우 이 약의 중단을 고려해야 합니다.
치유 과정의 합병증 (섹션 4.8 참조)
Avastin은 치유 과정에 부정적인 영향을 줄 수 있습니다. 문합 합병증을 포함한 심각한 합병증이 치유 과정에서 치명적인 결과를 초래하는 것으로 보고되었습니다. 대수술 후 최소 28일 동안 또는 수술 상처가 완전히 치유될 때까지 치료를 시작해서는 안 됩니다. 치료 중 치유 과정에서 합병증을 경험하는 환자의 경우 흉터가 완전히 치유될 때까지 치료를 중단해야 합니다. 선택 수술의 경우 치료를 중단해야 합니다.
이 약을 투여받은 환자에서 드물게 괴사성 근막염(일부 치명적) 사례가 보고되었습니다. 이 상태는 일반적으로 상처 치유 합병증, 위장 천공 또는 누공 형성으로 인해 발생합니다. 괴사성 근막염이 발생한 환자에서는 아바스틴 치료를 중단하고 즉시 적절한 치료를 시작해야 합니다.
고혈압 (섹션 4.8 참조)
이 약으로 치료받은 환자에서 더 높은 고혈압 발생률이 관찰되었습니다. 임상 안전성 데이터에 따르면 고혈압의 발병률은 용량 의존적일 가능성이 높으므로 이 약 투여를 시작하기 전에 기존의 고혈압을 적절히 조절해야 합니다. 치료 시작 당시 조절되지 않는 고혈압이 있는 환자에서 이 약의 효과에 대한 데이터는 없습니다. 혈압 모니터링은 일반적으로 치료 중 권장됩니다.
대부분의 경우 환자의 개별 상황에 적합한 표준 항고혈압제 치료로 고혈압이 적절히 조절되었으며, 시스플라틴 기반 화학요법을 받는 환자에서 고혈압 치료를 위한 이뇨제 사용은 권장되지 않습니다. 심각한 고혈압은 항고혈압 요법으로 적절히 조절되지 않거나 환자가 고혈압 위기 또는 고혈압 뇌병증을 경험하는 경우.
후방 가역성 뇌병증 증후군(PRES) (섹션 4.8 참조)
드물게 다음과 같은 징후와 증상을 나타낼 수 있는 희귀 신경 장애인 PRES와 관련된 징후와 증상을 경험한 이 약으로 치료받은 환자에 대한 보고가 있었습니다: 발작, 두통, 정신 상태 변화, 시력 장애 또는 피질 실명(고혈압과 관련이 있는지 여부). PRES의 진단은 뇌 방사선학, 바람직하게는 자기공명영상(MRI)에 의한 확인이 필요합니다. PRES를 경험하는 환자에서 고혈압 조절 및 이 약의 중단을 포함한 특정 증상의 치료가 권장됩니다. 이전에 PRES를 경험한 환자에서 Avastin 치료 재개와 관련된 안전성은 알려져 있지 않습니다.
단백뇨 (섹션 4.8 참조)
고혈압 병력이 있는 환자는 이 약으로 치료할 때 단백뇨가 발생할 위험이 증가할 수 있습니다. 일부 데이터는 모든 등급의 단백뇨(미국 국립 암 연구소의 유해 사례에 대한 공통 용어 기준[NCI-CTCAE v.3]에 따름)가 용량과 관련될 수 있음을 나타냅니다. 치료를 시작하기 전과 그 동안 테스트 스트립으로 소변 검사를 통해 단백뇨를 모니터링하는 것이 좋습니다. 4등급 단백뇨(신증후군)(NCI-CTCAE v.3)가 발생한 환자의 경우 치료를 영구적으로 중단해야 합니다.
동맥 혈전 색전증 (섹션 4.8 참조)
임상 시험에서 뇌졸증(CVA), 일과성 허혈 발작(TIA) 및 심근경색증(MI)을 포함한 동맥 혈전색전성 반응의 발생률은 화학요법을 받는 환자보다 아바스틴과 화학요법을 병용한 환자에서 더 높았다. 홀로.
동맥 혈전 색전증, 당뇨병의 병력이 있거나 65세 이상인 환자는 아바스틴과 함께 화학 요법을 받는 동안 치료 중 동맥 혈전 색전 반응이 발생할 위험이 증가합니다. 이러한 환자를 Avastin으로 치료할 때는 약간의 주의가 필요합니다.
동맥 혈전색전성 반응을 경험한 환자에서 치료를 영구적으로 중단해야 합니다.
정맥 혈전 색전증 (섹션 4.8 참조)
이 약으로 치료받는 환자는 폐색전증을 포함한 정맥 혈전색전증의 위험이 있을 수 있습니다.
지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암에 대해 파클리탁셀 및 시스플라틴과 함께 이 약을 투여받은 환자는 정맥 혈전색전증의 위험이 증가할 수 있습니다.
폐색전증(NCI-CTCAE v.3)을 포함하여 생명을 위협하는(4등급) 혈전색전성 반응이 있는 환자에서는 아바스틴 치료를 중단해야 합니다. 3등급 이하의 혈전색전성 반응을 보이는 환자는 면밀히 모니터링해야 합니다(NCI-CTCAE v.3).
출혈
Avastin으로 치료받는 환자는 특히 암과 관련된 출혈 위험이 증가합니다. 아바스틴 요법(NCI-CTCAE v.3) 중 3등급 또는 4등급 출혈을 경험한 환자에서 아바스틴 요법을 영구적으로 중단해야 합니다(섹션 4.8 참조).
치료되지 않은 중추신경계(CNS) 전이가 있는 환자는 방사선 검사 또는 징후 및 증상에 따라 Avastin의 임상 시험에서 일상적으로 제외되었습니다. 결과적으로 이 환자 범주에서 CNS 출혈의 위험은 무작위 임상 시험에서 전향적으로 평가되지 않았습니다(섹션 4.8 참조). 환자는 CNS 출혈의 징후와 증상에 대해 모니터링해야 하며 두개내 출혈의 경우 아바스틴 치료를 중단해야 합니다.
선천성 출혈성 체질, 후천성 응고병증이 있는 환자 또는 아바스틴 치료를 시작하기 전에 혈전색전증으로 전용량 항응고제를 투여받은 환자에 대한 이 약의 안전성 프로파일에 대한 데이터는 없으므로 이러한 환자는 임상 시험에서 제외되었으므로 주의해야 합니다. 그러나 치료 중 정맥 혈전증이 발생한 환자는 전체 용량의 와파린과 아바스틴(NCI-CTCAE v.3)을 병용 치료할 때 3등급 이상의 출혈 위험이 증가하지 않는 것으로 보입니다.
폐출혈/객혈
아바스틴으로 치료받는 비소세포폐암 환자는 심각하고 경우에 따라 치명적인 폐출혈/객혈의 위험이 있을 수 있습니다. 최근 발병한 폐출혈/객혈(> 2.5 ml의 밝은 적혈구)이 있는 환자는 이 약으로 치료해서는 안 됩니다.
울혈성 심부전(ICC) (섹션 4.8 참조)
CHF 진단과 일치하는 반응이 임상 연구에서 보고되었습니다. 발생한 증상은 좌심실 박출률의 무증상 감소에서 치료 또는 입원이 필요한 증상이 있는 CHF에 이르기까지 다양했습니다. 기존의 관상 동맥 심장 질환 또는 CHF와 같은 임상적으로 유의한 심혈관 질환이 있는 환자를 아바스틴으로 치료할 때는 주의를 기울여야 합니다.
CHF를 경험한 대부분의 환자는 전이성 유방암이 있었고 이전에 안트라사이클린 치료, 왼쪽 흉벽 방사선 요법을 받았거나 CHF에 대한 다른 위험 요소가 있었습니다.
이전에 안트라사이클린 치료를 받았고 이전에 안트라사이클린을 투여받은 적이 없는 연구 AVF3694g의 환자에서, 안트라사이클린 단독 투여에 비해 베바시주맙 + 안트라사이클린 그룹에서 모든 등급의 CHF 발생률은 증가하지 않았습니다. 3등급 이상의 CHF 발병은 때때로 화학요법 단독을 받은 환자보다 베바시주맙과 화학요법을 병용한 환자에서 더 자주 발생했습니다. 이 관찰은 안트라사이클린 병용 치료(NCI-CTCAE v.3)를 받지 않은 다른 전이성 유방암 연구의 환자에서 관찰된 결과와 일치합니다(섹션 4.8 참조).
호중구 감소증 및 감염 (섹션 4.8 참조)
아바스틴과 함께 골수독성 화학요법으로 치료받은 환자에서 화학요법 단독에 비해 중증 호중구감소증, 열성 호중구감소증 또는 중증 호중구감소증이 있거나 없는 감염(일부 치명적인 결과 포함)이 더 높은 비율로 관찰되었습니다. 이것은 주로 NSCLC, mBC 치료에서 백금 또는 탁산 기반 요법과 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암에서 파클리탁셀 및 토포테칸과 조합하여 관찰되었습니다.
과민반응/주입반응 (섹션 4.8 참조)
환자는 주입/과민 반응이 발생할 위험이 있을 수 있습니다. 베바시주맙 투여 중 및 투여 후에 환자를 면밀히 관찰하는 것이 모든 인간화 단일클론 항체 주입에 대해 예상대로 권장됩니다. 반응이 발생하면 주입을 중단하고 적절한 약물 요법을 시행해야 합니다. 체계적인 사전 투약은 정당하지 않습니다.
턱의 골괴사증(ONM) (섹션 4.8 참조)
이 약으로 치료받은 암 환자에서 ONM의 사례가 보고되었으며, 이들 중 대부분은 이전에 또는 동시에 정맥내 비스포스포네이트 요법을 받았으며, 이에 대해 ONM은 위험으로 알려져 있습니다.
아바스틴과 비스포스포네이트 정맥 주사를 동시에 또는 순차적으로 투여할 때는 주의해야 합니다.
침습적 치과 시술도 위험 요인으로 확인되었습니다. 이 약으로 치료하기 전에 치과 평가와 적절한 치과 예방을 고려해야 하며, 이전에 비스포스포네이트 정맥 주사 치료를 받았거나 받고 있는 환자는 가능하면 침습적 치과 시술을 피해야 합니다.
유리체내 사용
Avastin은 유리체 내 사용을 위해 공식화되지 않았습니다.
눈 장애
암 환자의 정맥내 투여가 승인된 바이알로 구성된 이 약의 승인되지 않은 유리체강내 사용 후 개인 및 환자군 모두에서 심각한 안구 부작용이 보고되었습니다. 이러한 반응에는 감염성 안내염, 멸균 안내염, 포도막염, 유리체염, 망막과 같은 안내 염증이 포함됩니다 망막 색소 상피의 박리, 안압 상승, 유리체내 출혈 또는 망막 출혈 및 결막 출혈과 같은 안내 출혈. 이러한 반응 중 일부는 영구적인 실명을 포함하여 다양한 정도의 시력 상실을 초래했습니다.
유리체내 사용 후 전신 효과
유리체내 항-VEGF 요법 후 순환 VEGF 농도의 감소가 입증되었습니다. VEGF 억제제를 유리체강내 주사한 후 비안구 출혈 및 동맥 혈전색전증과 같은 전신 부작용이 보고되었습니다.
난소부전/불임
Avastin은 여성의 생식 능력을 손상시킬 수 있습니다(섹션 4.6 및 4.8 참조). 따라서 이 약의 치료를 시작하기 전에 가임기 환자와 가임력 보존을 위한 치료 전략을 논의해야 합니다.
04.5 다른 의약품과의 상호작용 및 기타 상호작용 형태
베바시주맙 약동학에 대한 항종양제의 효과
집단 약동학 분석에서 얻은 결과에 기초하여, 이 약의 약동학에서 병용 화학요법의 임상적으로 관련된 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았습니다. 인터페론 알파-2a 또는 기타 화학 요법(IFL, 5-FU/LV, 카보플라틴/파클리탁셀, 카페시타빈, 독소루비신 또는 시스플라틴/젬시타빈)과 함께 아바스틴을 투여받은 환자.
다른 항종양제의 약동학에 대한 베바시주맙의 효과
약물 상호작용 연구의 결과는 이리노테칸 및 활성 대사체 SN38의 약동학에 대한 베바시주맙의 유의한 효과를 입증하지 못했습니다.
전이성 결장직장암 환자를 대상으로 한 연구 결과에 따르면 유리 및 총 백금 분석에 의해 결정된 바와 같이 카페시타빈 및 그 대사물의 약동학 및 옥살리플라틴의 약동학에 대한 베바시주맙의 유의한 효과가 나타나지 않았습니다.
신세포암 환자에 대한 연구 결과는 인터페론 알파-2a의 약동학에 대한 베바시주맙의 유의한 효과를 입증하지 못했습니다.
비편평 비소세포폐암 환자를 대상으로 시스플라틴과 젬시타빈의 약동학에 대한 베바시주맙의 잠재적 효과를 연구한 결과, 베바시주맙이 시스플라틴의 약동학에 유의한 영향을 미치지 않는 것으로 나타났습니다. 이 연구의 결과는 베바시주맙이 젬시타빈 약동학에 미치는 영향에 대한 결정적인 결론을 내리도록 허용하지 않습니다.
베바시주맙과 병에 걸린 수니티닙의 병용
전이성 신세포 암종에 대한 2건의 임상 연구에서 베바시주맙(2주마다 10mg/kg)과 말산수니티닙(50mg/일)을 병용 투여한 환자 19명 중 7명에서 미세혈관병증성 용혈성 빈혈(MAHA)이 보고되었습니다.
MAHA는 적혈구 분열, 빈혈 및 혈소판 감소증과 함께 나타날 수 있는 용혈성 질환입니다. 또한 일부 환자에서 고혈압(고혈압 위기 포함), 크레아티닌 상승 및 신경학적 증상이 관찰되었습니다. 이러한 모든 징후는 베바시주맙 및 병에 걸린 수니티닙 중단 시 가역적이었습니다(참조 고혈압, 단백뇨 및 PRES 단락 4.4).
백금 기반 또는 탁산 기반 요법과의 연관성 (섹션 4.4 및 4.8 참조)
중증 호중구감소증, 열성 호중구감소증 또는 중증 호중구감소증을 동반하거나 동반하지 않는 감염(일부 치명적인 결과 포함)이 주로 NSCLC 및 mBC 치료에서 백금 또는 탁산 기반 요법으로 치료받은 환자에서 더 높은 비율로 관찰되었습니다.
방사선 요법
방사선 요법과 이 약의 병용 투여에 대한 안전성과 유효성은 확립되지 않았습니다.
EGFR 단일클론항체, 베바시주맙 함유 화학요법 요법과 병용
상호작용 연구가 수행되지 않았습니다. EGFR 단일클론항체는 베바시주맙이 포함된 화학요법과 함께 mCRC 치료에 투여해서는 안 됩니다. mCRC 환자를 대상으로 한 무작위 3상 시험인 PACCE 및 CAIRO-2의 결과는 각각 EGFR 파니투무맙 및 세툭시맙에 대한 단일클론항체를 화학요법과 함께 베바시주맙과 조합하여 사용하는 것이 생존 감소와 관련이 있음을 시사합니다. 무진행(PFS) 및/또는 전체 생존(OS) 및 화학요법 단독과 함께 베바시주맙보다 더 높은 독성.
04.6 임신과 수유
가임기 여성
가임 여성은 치료 중(및 치료 후 최대 6개월)에 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.
임신
임산부에 대한 베바시주맙 사용에 대한 임상 연구 데이터가 없습니다 동물 연구에서 기형을 포함한 생식 독성이 나타났습니다(섹션 5.3 참조). IgG는 태반을 통과하는 것으로 알려져 있으며, 이 약은 태아의 혈관신생을 억제할 것으로 예상되어 임신 중 투여 시 심각한 선천적 기형을 유발할 것으로 생각된다. 알려진 배아독성 화학요법제와의 병용(섹션 4.8 참조) Avastin은 임신 중에 금기입니다(섹션 4.3 참조).
수유 시간
베바시주맙이 모유로 배설되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 모체의 IgG는 우유로 배설되고 베바시주맙은 아기의 성장과 발달을 손상시킬 수 있으므로(섹션 5.3 참조) 여성은 치료 기간 동안 수유를 중단하고 그 후 최소 6개월 동안은 수유를 피해야 합니다. 이 약의 마지막 용량을 복용합니다.
비옥
동물을 대상으로 한 반복 투여 독성 연구에서 베바시주맙이 여성의 생식 능력에 부정적인 영향을 미칠 수 있음이 나타났습니다(섹션 5.3 참조). 결장암 환자를 대상으로 실시한 3상 보조제 치료 연구에서 "폐경 전 환자를 대상으로 한 병렬 분석"에서는 대조군보다 베바시주맙군에서 새로운 난소 부전 사례의 발생률이 더 높은 것으로 나타났습니다. 대부분의 환자는 베바시주맙 치료 중단 후 난소 기능을 회복했습니다.수태능에 대한 베바시주맙 치료의 장기적인 영향은 알려져 있지 않습니다.
04.8 바람직하지 않은 영향
안전 프로파일 요약
Avastin의 전반적인 안전성 프로필은 주로 화학 요법과 함께 Avastin으로 치료받은 다양한 암 환자 5200명 이상의 임상 시험에서 수집된 데이터를 기반으로 합니다.
가장 심각한 이상반응은 다음과 같다.
• 위장 천공(섹션 4.4 참조),
• 비소세포폐암 환자에서 더 흔한 폐출혈/객혈을 포함한 출혈(섹션 4.4 참조),
• 동맥 혈전색전증(섹션 4.4 참조).
이 약을 투여받은 환자에 대한 임상 연구에서 가장 빈번하게 관찰된 이상반응은 고혈압, 피로 또는 무력증, 설사 및 복통이었다.
임상 안전성 데이터 분석에 따르면 아바스틴 요법과 관련된 고혈압 및 단백뇨의 발병은 용량 의존적일 가능성이 있습니다.
표 형태의 이상 반응 목록
이 섹션에 나열된 이상 반응은 다음 빈도 범주로 분류됩니다. 매우 흔함(≥ 1/10); 공통(≥ 1/100 y
표 1과 2는 여러 적응증에서 다양한 화학요법과 함께 Avastin을 사용하는 것과 관련된 이상반응을 나열합니다.
표 1은 다음을 기반으로 아바스틴과의 인과 관계가 결정된 빈도별로 순위를 매긴 모든 이상반응을 나타냅니다.
• 임상 시험의 치료군 사이에서 확인된 비교 발생률(NCI-CTCAE 1-5등급 반응에 대해 대조군과 비교하여 10% 이상의 차이 또는 3-5등급에 대한 대조군과 비교하여 2% 이상의 차이) "NCI-CTCAE)에 따른 반응,
• 승인 후 안전성 연구,
• 자발적 보고,
• 역학/비중재적 또는 관찰 연구,
• 또는 개별 사례의 평가를 통해.
표 2는 중증 이상반응의 빈도를 나타낸다. 중증 반응은 NCI-CTCAE에 따른 3-5등급 반응에 대한 임상 시험에서 대조군과 2% 이상의 차이가 있는 이상 반응으로 정의됩니다. 표 2에는 MA 보유자에 따라 임상적으로 고려되는 이상 반응도 포함됩니다. 중요하거나 심각합니다.
시판 후 이상반응은 해당되는 경우 표 1과 표 2에 모두 포함됩니다. 이러한 시판 후 반응에 대한 자세한 정보는 표 3에 나와 있습니다.
이상반응은 모든 적응증에서 관찰된 가장 높은 발생률을 기준으로 아래 표에서 적절한 빈도 범주에 배치됩니다.
각 빈도 범주 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 제시됩니다.
일부 이상 반응은 화학 요법에서 흔히 볼 수 있는 반응입니다. 그러나 Avastin은 화학요법제와 함께 사용하면 이러한 반응을 악화시킬 수 있습니다. 예에는 페길화된 리포솜 독소루비신 또는 카페시타빈을 사용한 손바닥-발바닥 홍반감각이상 증후군, 파클리탁셀 또는 옥살리플라틴을 사용한 말초 감각 신경병증, 파클리탁셀을 사용한 손발톱 장애 또는 탈모증이 포함됩니다.
표 1 빈도별 이상반응 순위
임상 시험에서 이상반응이 3-5등급 또는 3-5등급 약물 이상반응으로 확인되었을 때 환자에서 관찰된 가장 높은 빈도가 보고되었습니다. 데이터는 다른 치료 기간에 대해 조정되지 않습니다.
추가 정보는 표 3 "판매 후 보고된 이상반응"을 참조하십시오.
b 용어는 단일 조건이나 선호하는 용어 MedDRA(규제 활동을 위한 의료 사전)가 아닌 의학적 개념을 설명하는 이벤트 모음을 나타냅니다. 이 의학적 용어 그룹은 동일한 기본 병태생리학을 암시할 수 있습니다(예: 동맥 혈전색전성 반응에는 뇌혈관 사고, 심근경색, 일과성 허혈 발작 및 기타 동맥 혈전색전성 반응이 포함됨).
c NSABP C-08의 환자 295명을 대상으로 한 하위 연구를 기반으로 합니다.
d 추가 정보는 "특정 중대한 이상반응에 대한 추가 정보" 섹션을 참조하십시오.
e 직장질 누공은 GI 누공 중 가장 흔합니다.
표 2 빈도별 중증 이상반응
NCI-CTCAE Grade 3-5 반응에 대한 임상 시험에서 대조군과 2% 이상의 차이가 있는 이상반응을 중증 이상반응으로 정의하고, MAH가 임상적으로 유의하거나 중증임 이러한 임상적으로 유의한 이상반응은 임상 연구에서 보고되었지만 3-5등급 반응은 대조군과 비교하여 최소 2%의 차이의 임계값에 도달하지 않았습니다. 중대한 이상반응은 시판 후 환경에서만 관찰되었으므로 NCI-CTCAE에 따른 빈도와 등급은 알려져 있지 않습니다. 따라서 이러한 임상적으로 중요한 반응은 "빈도를 알 수 없음"이라는 제목이 있는 열의 표 2에 포함되었습니다.
a 용어는 단일 상태 또는 선호하는 용어 MedDRA(규제 활동을 위한 의료 사전)가 아닌 의학적 개념을 설명하는 이벤트 모음을 나타냅니다. 이 의학적 용어 그룹은 동일한 기본 병태생리학을 암시할 수 있습니다(예: 동맥 혈전색전성 반응에는 뇌혈관 사고, 심근경색, 일과성 허혈 발작 및 기타 동맥 혈전색전성 반응이 포함됨).
b 추가 정보는 "특정 중대한 이상반응에 대한 추가 정보" 섹션을 참조하십시오.
c 자세한 내용은 표 3 "판매 후 보고된 이상반응"을 참조하십시오.
d 직장질 누공은 GI-질 누공 중 가장 흔합니다.
특정 중대한 이상반응에 대한 설명
위장(GI) 천공 및 누공 (섹션 4.4 참조)
Avastin 치료는 심각한 위장 천공 에피소드와 관련이 있습니다.
위장관 천공은 임상 시험에서 "전이성 유방암 또는 비소세포성 및 비편평성 폐암 환자에서 1% 미만, 전이성 신장암 환자에서 최대 2.0%의 발생률로 보고되었습니다. 1차 치료를 받고 있는 난소암 환자 및 전이성 결장직장암 환자의 경우 최대 2.7%(위장관 누공 및 농양 포함). 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자에 대한 임상 연구(연구 GOG-0240)에서 위장관 천공(모든 등급)이 이전에 골반 방사선 조사를 받은 환자의 3.2%에서 보고되었습니다.
이러한 사건이 발생한 유형과 심각성은 직접적인 복부 방사선 촬영으로 검출된 자유 공기의 존재로부터 아무런 치료 없이 해결된 것부터 복부 농양 및 치명적인 결과를 동반한 장 천공에 이르기까지 다양했습니다. 어떤 경우에는 위궤양, 종양 괴사, 게실염 또는 화학 요법 관련 대장염으로 인한 근본적인 복부 염증이있었습니다.
심각한 위장 천공 사례의 약 1/3이 치명적이었습니다. 이 수치는 Avastin으로 치료받은 모든 환자의 0.2% -1%를 나타냅니다.
위장관 누공(모든 등급)은 "난소암 및 전이성 결장직장암 환자에서 최대 발병률 2%"로 Avastin을 사용한 임상 시험에서 보고되었습니다. 그러나 이러한 누공은 다른 암 환자에서 덜 일반적으로 보고되었습니다.
연구 GOG-0240의 질-위장관 누공
지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자를 대상으로 수행된 연구에서 위장관 누공의 발생률은 이 약을 투여받은 환자에서 8.3%, 대조군에서 0.9%였습니다. 이전에 골반 방사선 조사를 받은 모든 환자에서 질-위장관의 빈도 Avastin + 화학 요법 그룹의 누공은 방사선 조사를 받지 않은 부위의 재발 환자(3.6%)보다 이전에 조사된 부위의 재발 환자(16.7%)에서 더 높았습니다. 화학요법만 시행한 대조군의 해당 빈도는 1.1% 대 0.8% GI-질 누공이 발생한 환자는 또한 장 폐쇄를 경험할 수 있으며 수술 및 장루 패킹이 필요할 수 있습니다.
비위장관 누공 (섹션 4.4 참조)
Avastin 요법은 누공의 심각한 에피소드와 관련되어 왔으며 그 중 일부는 치명적이었습니다.
지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암(GOG-240) 환자를 대상으로 한 임상 연구에서 여성의 질, 방광 또는 생식기에 영향을 미치는 비위장관 누공이 이 약을 투여받은 환자의 1.8%, 환자의 1.4%에서 보고되었습니다. 컨트롤 암에서.
다양한 적응증에서 흔하지 않은 증상(≥ 0.1% - 담즙)이 관찰되었습니다. 누공은 시판 후 경험에서도 보고되었습니다.
이 약 투여 시작 후 1주일에서 1년 이상까지 치료 중 다양한 시점에서 반응이 보고되었으며, 대부분의 반응은 치료 첫 6개월 이내에 발생했습니다.
회복 과정 (섹션 4.4 참조)
Avastin 요법은 치유 과정에 부정적인 영향을 미칠 수 있으므로 이전 28일 이내에 대수술을 받은 환자는 III상 연구에서 제외되었습니다.
결장 또는 직장의 전이성 암에 대한 임상 시험에서 아바스틴 치료 시작 28~60일 전에 대수술을 받은 환자에서 수술 후 출혈 또는 치유 과정의 합병증 위험이 증가했다는 증거는 없었습니다. 수술 당시 이 약을 투여받은 환자에서 대수술 후 60일 이내에 발생한 수술 후 출혈이나 치유 과정의 합병증이 관찰되었으며 발생률은 10%(4/40)에서 20%(3/15) 사이였습니다.
문합 합병증을 포함하여 심각한 상처 치유 합병증이 보고되었으며 그 중 일부는 치명적이었습니다.
전이성 또는 국소 재발성 유방암 연구에서 3-5등급 치유 합병증이 대조군 환자의 최대 0.9%와 비교하여 아바스틴으로 치료받은 환자의 최대 1.1%에서 관찰되었습니다(NCI-CTCAE v.3).
난소암에 대한 임상 시험에서 3-5등급 상처 치유 합병증이 베바시주맙 투여군과 비교하여 최대 1.2%의 환자에서 관찰되었습니다. 대조군의 0.1%(NCI-CTCAE v.3).
고혈압 (섹션 4.4 참조)
임상 연구에서 이 약으로 치료받은 환자에서 최대 42.1%의 더 높은 고혈압(모든 등급) 발병률이 관찰되었으며 대조 치료를 받은 환자에서는 14%가 관찰되었습니다. 3등급 및 4등급 고혈압(경구 항고혈압제가 필요함)은 이 약을 투여받은 환자의 0.4% -17.9%에서 관찰되었습니다. 4등급 고혈압(고혈압 위기)은 동일한 화학요법 단독요법(NCI-CTCAE v.3)으로 치료받은 환자의 0.2%에 비해 아바스틴과 화학요법으로 치료받은 환자의 1.0%에서 발생했습니다.
일반적으로 고혈압은 지오텐신전환효소억제제, 이뇨제, 칼슘통로차단제와 같은 경구용 항고혈압제로 적절히 조절되어 왔으나 이 약 투여를 중단하거나 입원하는 경우는 거의 없었다.
매우 드물게 고혈압성 뇌병증이 보고되었으며 그 중 일부는 치명적이었습니다.
Avastin 치료와 관련된 고혈압의 위험은 환자의 기준선 특성, 기저 질환 또는 병용 요법과 관련이 없었습니다.
후방 가역성 뇌병증 증후군 "." (프레스) (섹션 4.4 참조)
드물게 이 약을 투여받는 동안 희귀 신경계 장애인 PRES와 관련된 징후 및 증상이 보고되었습니다. 증상은 발작, 두통, 정신 상태 변화, 시각 장애 또는 피질 실명을 포함할 수 있으며 관련 고혈압이 있거나 없을 수 있습니다. PRES의 임상적 표현은 종종 비특이적이므로 PRES의 진단은 뇌 영상, 바람직하게는 자기 공명 영상(MRI)에 의한 확인이 필요합니다.
PRES가 의심되는 환자에서 특정 증상의 조기 인식 및 고혈압 조절(심각한 조절되지 않는 고혈압과 관련된 경우)을 포함한 치료와 베바시주맙 치료 중단이 권장됩니다. 일부 환자는 약간의 신경학적 후유증을 경험했지만 일반적으로 치료를 중단한 후 수일 이내에 증상이 해결되거나 개선됩니다. 이전에 PRES를 경험한 환자에서 아바스틴 치료를 다시 시작하는 것과 관련된 안전성은 알려져 있지 않습니다.
모든 임상 시험에서 8건의 PRES가 보고되었습니다. 8예 중 2예는 MRI로 방사선학적으로 확인되지 않았다.
단백뇨 (섹션 4.4 참조)
임상 연구에서 단백뇨는 아바스틴으로 치료받은 환자의 0.7%에서 38% 사이에서 발견되었습니다.
단백뇨는 임상적으로 무증상, 일과성 및 미량 단백뇨에서 신증후군에 이르는 중증도로 나타났습니다. 대부분의 경우 1등급 단백뇨(NCI-CTCAE v.3)였습니다. 3등급 단백뇨는 치료받은 환자의 최대 8.1%에서 보고되었으며, 4등급 단백뇨(신증후군)는 치료받은 환자의 1.4%에서 관찰되었습니다. 이 약의 임상시험에서 관찰된 단백뇨는 신부전과 관련이 없었고 치료를 영구적으로 중단할 필요가 거의 없었습니다. 이 약 치료를 시작하기 전에 단백뇨를 확인하는 것이 좋습니다. 레벨이 2g/24h 이하로 떨어질 때까지 Avastin.
출혈 (섹션 4.4 참조)
모든 적응증에 대한 임상 시험에서 NCI-CTCAE v.3 Grade 3-5 출혈 반응의 전체 발생률은 화학요법을 받은 대조군 환자의 최대 4.5%에 비해 Avastin으로 치료받은 환자에서 0.4%에서 6.9%의 범위였습니다.
지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자를 대상으로 한 임상 연구(연구 GOG-0240)에서 파클리탁셀과 토포테칸을 병용 투여한 환자의 최대 8.3%에서 등급 3-5 출혈 반응이 보고되었습니다. 파클리탁셀과 토포테칸으로 치료받은 환자의
임상 시험에서 관찰된 출혈성 반응은 주로 종양 관련 출혈(아래 참조)과 경미한 점막 피부 출혈(예: 비출혈)이었습니다.
종양 관련 출혈 (섹션 4.4 참조)
대규모 또는 주요 폐출혈/객혈은 주로 비소세포폐암(NSCLC) 환자를 대상으로 한 연구에서 관찰되었습니다. 가능한 위험 요인에는 편평 세포 조직학, 항류마티스/항염증제 치료, 항응고제 치료, 이전 방사선 요법, Avastin 요법, 죽상 동맥 경화증의 병력, 치료 전 또는 치료 중 종양 공동화가 포함됩니다. 출혈과 통계적으로 유의한 상관관계를 보인 변수는 아바스틴 요법과 편평세포 조직학뿐이었고, 편평세포 또는 혼합 편평세포 조직이 확인된 비소세포폐암 환자는 후속 연구에서 제외됐다 III, 종양 조직이 알려지지 않은 환자는 포함됐다.
비소세포폐암 환자에서 주로 편평 세포 조직학을 가진 환자를 제외하고 모든 등급의 반응이 검출되었으며, 화학요법 단독 치료 환자의 5%에 비해 Avastin과 화학요법으로 치료한 경우 최대 9%의 빈도로 발견되었습니다. 아바스틴과 화학요법을 받은 환자의 최대 2.3%에서 3-5개의 반응이 관찰되었습니다.
직장 출혈 및 흑색변을 포함한 위장 출혈은 결장직장암 환자에서 보고되었으며 종양 관련 출혈로 평가되었습니다.
종양 관련 출혈은 CNS 전이가 있는 환자의 중추 신경계(CNS) 출혈을 포함하여 종양의 다른 유형 및 위치에서도 거의 보고되지 않았습니다(섹션 4.4 참조).
베바시주맙을 투여받은 전처리되지 않은 중추신경계 전이 환자에서 중추신경계 출혈의 발생률은 무작위 임상 시험에서 전향적으로 평가되지 않았습니다. , 베바시주맙에 노출되지 않은 환자 96명 중 1명(5등급)(1%)과 비교됩니다. 사전 치료된 뇌 전이가 있는 환자(약 800명의 환자 포함)에 대한 2건의 후속 연구에서 분석 당시 베바시주맙으로 치료받은 83명의 환자(1.2%)에서 2등급 CNS 출혈의 1건이 발생했습니다. 연결되는 기간 동안 (NCI-CTCAE v.3).
Avastin을 사용한 모든 임상 시험에서 "점막 피부 출혈은 Avastin으로 치료받은 환자의 최대 50%에서 관찰되었습니다. 이들 대부분은 NCI-CTCAE v.3 Grade 1 코피였습니다. 5분 미만 지속되었으며 의료 개입 없이 해결되었습니다. Avastin 투여 일정을 변경할 필요가 있습니다. 임상 안전성 데이터는 경미한 피부 점막 출혈(예: 비출혈)의 발생률이 용량 의존적일 수 있음을 시사합니다.
다른 부위의 경미한 피부 점막 출혈 반응도 덜 자주 기록되었습니다. 예를 들어 치은 또는 질 출혈.
혈전색전증 (섹션 4.4 참조)
동맥 혈전색전증: 모든 적응증에서 이 약을 투여받은 환자에서 뇌혈관 사고, 심근경색, 일과성 허혈발작 및 기타 동맥 혈전색전성 반응을 포함한 동맥 혈전색전성 반응의 발생률 증가가 관찰되었습니다.
임상 시험에서 동맥 혈전색전증 반응의 전체 발생률은 화학요법 대조군에서 최대 1.7%에 비해 Avastin을 함유한 군에서 최대 3.8%였습니다. 치명적인 사건은 화학요법 단독 치료 환자의 0.5%에 비해 아바스틴 치료 환자의 0.8%에서 보고되었습니다. 뇌혈관 사고(일과성 허혈 발작 포함)는 화학요법 단독 치료 환자의 0.5%에 비해 화학요법과 병용 치료를 받은 환자의 최대 2.3%에서 보고되었습니다. 심근경색증은 화학요법 단독 치료 환자의 0.7%에 비해 아바스틴과 화학요법 병용 치료 환자의 1.4%에서 기록되었습니다.
5-fluorouracil/folinic acid, AVF2192g와 함께 Avastin을 평가한 임상 연구에서 이리노테칸 치료 후보가 아닌 전이성 결장직장암 환자가 포함되었습니다. 이 연구에서 동맥 혈전 색전증 반응은 화학 요법을 받은 대조군의 5.8%(6/104)와 비교하여 환자의 11%(11/100)에서 관찰되었습니다.
정맥 혈전색전증: 임상 시험에서 정맥 혈전 색전증 반응의 발생률은 대조 화학 요법 단독 치료와 비교하여 이 약과 화학 요법을 병용 투여한 환자에서 유사했습니다.
모든 적응증에 대한 임상 연구에서 정맥 혈전색전성 반응의 전체 발생률은 아바스틴으로 치료받은 환자의 2.8%에서 17.3%까지 범위였으며 대조군에서는 3.2% -15.6%였습니다.
3-5등급 정맥 혈전색전성 반응(NCI-CTCAE v.3)은 화학요법과 베바시주맙을 병용하여 치료받은 환자의 최대 7.8%에서 보고된 반면 화학요법만 치료한 환자의 최대 4.9%(다양한 적응증에서 지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 제외).
지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자를 대상으로 한 임상 연구(연구 GOG-0240)에서 최대 7.0에 대해 이 약과 파클리탁셀 및 시스플라틴을 병용 투여한 환자의 최대 15.6%에서 등급 3-5 정맥 혈전색전증 사건이 보고되었습니다. 파클리탁셀과 시스플라틴으로 치료받은 환자의 비율.
정맥 혈전색전성 반응을 경험한 환자는 화학요법 단독보다 아바스틴을 화학요법과 병용하면 재발 위험이 더 높을 수 있습니다.
울혈성 심부전(ICC):
아바스틴 임상시험에서 울혈성심부전(CHF)은 현재까지 연구된 모든 암 적응증에서 발생했지만 주로 전이성 유방암 환자에서 발생했다. 유방암 3등급(NCI-CTCAE v.3) 이상은 "화학요법과 병용하여 아바스틴으로 치료받은 환자의 최대 3.5%의 발병률과 대조군의 최대 0.9%의 발병률과 비교하여 보고되었습니다. 안트라사이클린과 베바시주맙을 병용 투여한 연구 AVF3694g에 포함된 환자의 경우, 각각의 베바시주맙 및 대조군에 대한 CHF 등급 3 이상의 발생률은 다른 전이성 유방암 연구에서 관찰된 것과 유사했습니다: 안트라사이클린 + 베바시주맙 그룹에서 2.9% 및 0 안트라사이클린 + 위약군에서 %. 또한, 연구 AVF3694g에서 모든 등급 CHF의 관찰된 발생률은 안트라사이클린 + 아바스틴 군(6, 2%) 및 안트라사이클린 + 위약 군(6.0%)에서 유사했습니다.
mBC 임상 시험 중 CHF가 발생한 대부분의 환자는 적절한 의학적 치료 후 좌심실 증상 및/또는 기능의 개선을 보였습니다.
Avastin을 사용한 대부분의 임상 시험에서 기존의 NYHA II-IV기 CHF(뉴욕 심장 협회) 제외되어 이 모집단에서 CHF의 위험에 대한 정보가 없습니다.
이전의 안트라사이클린 노출 및/또는 이전 흉벽 방사선 요법은 CHF 발병의 위험 요소를 나타낼 수 있습니다.
베바시주맙과 300mg/m2 이상의 독소루비신을 병용 투여한 경우 미만성 거대 B 세포 림프종 환자의 임상 연구에서 CHF 발생률 증가가 관찰되었습니다. 이 III상 연구는 리툭시맙/시클로포스파미드를 비교하는 것을 목표로 했습니다 /독소루비신/빈크리스틴/프레드니손(R-CHOP)과 베바시주맙을 포함하지 않는 R-CHOP와 함께 베바시주맙. CHF의 발생률은 이전에 doxorubin에 대해 관찰된 것보다 두 연구군에서 더 높았지만 R-CHOP와 bevacizumab군에서 비율이 더 높았습니다. 이러한 결과는 신중한 고려가 필요함을 시사합니다. 베바시주맙과 병용 시 300 mg/m2 이상의 독소루비신 누적 용량.
과민반응/주입반응 (섹션 4.4 및 마케팅 후 경험 아래에)
일부 임상 시험에서 화학요법 단독 투여 환자보다 아바스틴을 화학요법과 병용 투여한 환자에서 더 빈번한 아나필락시스 또는 아나필락시양 반응이 보고되었습니다. 아바스틴을 사용한 일부 임상 시험에서 이러한 반응의 발생률은 일반적입니다(베바시주맙으로 치료받은 환자의 최대 5%).
감염
지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자를 대상으로 한 임상 연구(연구 GOG-0240)에서 최대 13%에 대해 파클리탁셀 및 토포테칸과 병용하여 이 약을 투여받은 환자의 최대 24%에서 등급 3-5 감염이 보고되었습니다. 파클리탁셀과 토포테칸으로 치료받은 환자.
난소부전/불임 (섹션 4.4 및 4.6 참조)
결장암 환자에서 아바스틴을 보조 치료로 사용한 3상 NSABP C-08 연구에서, 혈액 FSH 수치가 ≥ 30 mIU/ml이고 음성인 경우 3개월 이상 지속되는 무월경으로 정의되는 새로운 난소 부전 사례의 발생률은 다음과 같습니다. 295명의 폐경 전 여성을 대상으로 한 혈청 β-HCG 임신 검사를 분석한 결과 새로운 난소 기능 부전 사례가 mFOLFOX-6 + 베바시주맙 치료 환자 그룹의 39%에 비해 mFOLFOX-6 치료 환자의 2.6%에서 보고되었습니다. 베바시주맙 치료 종료 후 평가된 환자의 86.2%에서 난소 기능이 회복되었습니다. 수태능에 대한 베바시주맙의 장기적인 영향은 알려져 있지 않습니다.
실험실 매개변수의 변경
Avastin으로 치료하면 호중구 및 백혈구 수 감소, 소변 내 단백질 존재와 관련될 수 있습니다.
모든 임상 연구에서 이 약을 투여받은 환자에서 해당 대조군과 2% 이상의 차이를 보이는 실험실 매개변수의 3등급 및 4등급(NCI-CTCAE v.3) 변경이 발생했습니다: 고혈당, 헤모글로빈 감소, 저칼륨혈증, 저나트륨혈증 , 백혈구 수 감소, 국제 표준화 비율(INR) 증가.
기타 특수 인구
노인 환자
무작위 임상 시험에서 65세 이상은 뇌혈관 사고(ACV), 일과성 허혈 발작(TIA) 및 심근 경색(MI)을 포함한 동맥 혈전 색전성 반응의 발병 위험 증가와 관련이 있습니다. 65세 이상의 환자는 3-4등급 백혈구감소증 및 혈소판감소증(NCI-CTCAE v.3), 호중구감소증, 설사, 메스꺼움, 두통 및 모든 등급의 피로를 아바스틴으로 치료받은 65세 이하 환자와 비교했습니다(섹션 4.4 및 4.8 참조). 제목 아래 혈전색전증). 임상 연구에서 3등급 이상의 고혈압 발병률은 65세 이상 환자에서 젊은 연령 그룹보다 2배 더 높았습니다(
아바스틴으로 치료받은 고령 환자(65세 이상)에서 위장관 천공, 치유 과정의 합병증, CHF 및 출혈을 포함한 다른 반응의 발생률은 아바스틴으로 치료한 65세 이하 환자와 비교하여 더 높지 않았습니다.
소아 인구
소아 및 청소년에 대한 이 약의 안전성은 확립되지 않았습니다.
마케팅 후 경험
표 3 시판 후 보고된 이상반응
* 지정된 경우 빈도는 임상 시험 데이터에서 파생됨
의심되는 이상반응 보고
의약품 허가 후 발생하는 의심되는 이상반응 보고는 의약품의 유익성/위해성 균형을 지속적으로 모니터링할 수 있기 때문에 중요합니다. 의료 전문가는 국가 보고 시스템을 통해 의심되는 이상반응을 보고해야 합니다. "주소 http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 과다 복용
인간에서 평가된 최고 용량(20mg/kg 체중, 2주마다 정맥 주사)은 많은 환자에서 심한 편두통과 관련이 있습니다.
05.0 약리학적 특성
05.1 약력학적 성질
약물치료군: 항종양제 및 면역조절제, 항종양제, 기타 항종양제, 단일클론항체, ATC 코드: L01XC07.
행동의 메커니즘
베바시주맙은 혈관신생 및 "혈관신생의 주요 프로모터인 혈관 내피 세포 성장 인자(VEGF)에 결합함으로써 후자가 이의 수용체인 Flt-1(VEGFR-1) 및 KDR(VEGFR-2)에 결합하는 것을 방지한다. 내피 세포의 표면. VEGF의 생물학적 활성 차단은 종양의 혈관신생을 퇴행시키고, 잔류 종양 혈관신생을 정상화하고, 새로운 혈관형성의 형성을 억제하여 종양 성장을 방지합니다.
약력학적 효과
누드 마우스의 종양 이종이식 모델에서 베바시주맙 또는 이에 상응하는 마우스 항체의 투여는 "결장, 유방, 췌장 및 전립선 암을 포함한 인간 암에서 광범위한 항종양 활성을 입증했습니다. 전이성 질환의 진행이 차단되고 미세혈관 투과성이 감소했습니다.
임상 효능
결장 또는 직장의 전이성 암(mCRC)
결장 또는 직장의 전이성 암종에서 권장 용량(2주마다 체중 kg당 5mg)의 안전성과 효능은 1차 화학요법인 플루오로피리미딘 기반 Avastin과 함께 3개의 무작위, 활성 대조 임상 시험에서 연구되었습니다. 두 가지 화학 요법과 결합되었습니다.
• AVF2107g 연구: 각 6주 주기의 총 4주 동안 이리노테칸/볼루스 5-플루오로우라실/폴린산(IFL) 투여(Saltz 요법).
• AVF0780g 연구: 각 8주 주기의 총 6주 동안 볼루스 5-플루오로우라실/폴린산(5-FU/FA)과 함께 사용(Roswell Park 요법).
• 연구 AVF2192g: 1차 이리노테칸 치료의 최적 후보가 아닌 것으로 간주되는 환자에서 각 8주 주기(Roswell Park 요법)의 총 6주 동안 일시 5-FU/FA와 조합.
mCRC 환자에서 베바시주맙으로 3건의 추가 연구를 수행했습니다. 1차 요법(NO16966), 이전에 베바시주맙 치료를 받은 적이 없는 환자의 2차 요법(E3200), 이전에 1차 베바시주맙 치료를 받은 환자의 2차 요법 진행했습니다(ML18147). 이 연구에서 베바시주맙은 다음 투여 요법에 따라 FOLFOX-4(5FU/LV/옥살리플라틴), XELOX(카페시타빈/옥살리플라틴) 및 플루오로피리미딘/이리노테칸 또는 플루오로피리미딘/옥살리플라틴과 함께 투여되었습니다.
• NO16966: 경구 카페시타빈 및 정맥내 옥살리플라틴(XELOX)과 조합하여 3주마다 아바스틴 7.5mg/kg 체중 또는 류코보린 및 볼루스 5-플루오로우라실과 함께 2주마다 아바스틴 5mg/kg, 이어서 5-플루오로우라실 정맥내 옥살리플라틴(FOLFOX-4)으로 주입.
• E3200: 이전에 베바시주맙으로 치료를 받은 적이 없는 환자에게 아바스틴 10 mg/kg 체중을 류코보린 및 볼루스 5-플루오로우라실과 함께 투여한 후 5-플루오로우라실을 정맥내 옥살리플라틴(FOLFOX-4)과 함께 주입합니다.
ML18147: 2주마다 아바스틴 5.0mg/kg 체중 또는 1차 베바시주맙 치료 후 질병 진행이 있는 환자에서 플루오로피리미딘/이리노테칸 또는 플루오로피리미딘/옥살리플라틴과 병용하여 아바스틴 7.5mg/kg 체중. 이리노테칸 또는 옥살리플라틴을 포함하는 요법의 사용은 옥살리플라틴 또는 이리노테칸의 1차 사용에 따라 변경되었습니다.
AVF2107g
이 무작위, 3상, 이중 맹검, 활성 대조 임상 시험은 대장 또는 직장의 전이성 암의 1차 치료에서 Avastin과 IFL의 조합을 평가했습니다. (군 1) 또는 IFL + Avastin (2주마다 5 mg/kg, 군 2) 110명의 환자의 세 번째 그룹은 볼루스 5-FU/FA + Avastin(군 3)을 받았습니다. 군 3의 등록은 예상대로 중단되었습니다. , IFL 요법과 함께 Avastin의 안전성이 확립되고 허용 가능한 것으로 간주되면. 모든 치료는 질병이 진행될 때까지 계속되었습니다. 전체 평균 연령은 59.4세였으며 환자의 56.6%가 성능 상태 ECOG가 0이면 43%가 1 수준이고 0.4%이면 2 수준입니다. 15.5%는 이전에 방사선 치료를 받았고 28.4%는 화학 요법을 받았습니다.
전체 생존은 연구에서 효능을 평가하기 위한 1차 목표였습니다. IFL 요법에 Avastin을 추가하면 전체 생존, 무진행 생존 및 전체 반응률이 통계적으로 유의하게 증가했습니다(표 4 참조).전체 생존으로 측정한 임상 이점은 사전 지정된 환자의 모든 하위 그룹에서 관찰되었습니다. , 연령, 성별, 성능 상태, 원발성 종양의 위치, 관련된 장기의 수 및 전이성 질환의 기간.
IFL 화학 요법과 함께 Avastin의 효능 결과는 표 4에 나와 있습니다.
표 4 연구 AVF2107g의 효능 결과
2주마다 5mg/kg까지
b 컨트롤 암을 기준으로
이 군을 중단하기 전에 Arm 3(5-FU/FA + Avastin)에 무작위 배정된 110명의 환자 중 전체 생존 기간의 중앙값은 18.3개월이었고 무진행 생존 기간의 중앙값은 8.8개월이었습니다.
AVF2192g
이 무작위, 2상, 이중 맹검, 활성 대조 임상 연구는 비환자를 대상으로 한 전이성 대장암의 1차 치료에서 5-FU/폴린산과 병용한 Avastin의 효능과 안전성을 평가했습니다. 이리노테칸 1차 요법 환자 105명을 5-FU/FA + 위약군으로 무작위 배정하고 104명을 5-FU/FA + 아바스틴 군으로 무작위 배정(2주마다 5mg/kg) 모든 치료를 계속했다. 5-FU/FA에 2주마다 Avastin 5mg/kg을 추가하면 5-FU/FA 화학요법 단독보다 더 높은 객관적 반응률, 유의하게 더 긴 무진행 생존 및 더 긴 생존 경향을 보였다.
AVF0780g
이 무작위, 2상, 활성 대조, 공개 임상 시험은 전이성 결장직장암의 1차 치료에서 Avastin을 5-FU/FA와 조합하여 평가했습니다. 중앙 연령은 64세, 환자의 19%는 이전에 화학 요법을 받았고 14%는 방사선 요법을 받았습니다. 71명의 환자는 5-FU/FA를 일시 투여 또는 5-FU/FA 조합을 받도록 무작위 배정되었습니다. 2주마다 mg/kg). 33명의 환자로 구성된 세 번째 그룹은 5-FU/FA + Avastin(2주마다 10mg/kg)을 투여받았고 환자는 질병이 진행될 때까지 치료를 받았습니다. 끝점 연구의 주요 초점은 객관적 반응률과 무진행 생존이었다. 5-FU/FA에 2주마다 Avastin 5mg/kg을 추가하면 5-FU/FA 화학요법 단독에 비해 더 높은 객관적 반응률, 더 긴 무진행 생존 및 더 긴 생존을 향한 경향이 나타났습니다(표 5 참조). 데이터는 연구 AVF2107g의 결과와 일치합니다.
5-FU/FA 화학요법과 함께 Avastin의 사용을 평가한 연구 AVF0780g 및 AVF2192g의 효능 데이터는 표 5에 요약되어 있습니다.
04.7 운전 및 기계 사용 능력에 미치는 영향
Avastin은 기계를 운전하거나 사용하는 능력에 영향을 미치지 않거나 무시할 수 있습니다. 그러나 Avastin의 사용으로 졸음과 실신이 보고되었습니다.(표 1 섹션 4.8 참조) 시력이나 집중력 또는 반응 능력에 영향을 미치는 증상을 경험하는 환자는 운전을 하거나 기계를 사용하지 않도록 조언해야 합니다. 증상이 사라집니다.
표 5 연구 AVF0780g 및 AVF2192g의 효능 데이터
NO16966
이것은 경구 카페시타빈 및 정맥내 옥살리플라틴과 조합된 Avastin 7.5 mg/kg을 평가하는 III상, 무작위, 이중 맹검(베바시주맙의 경우) 연구였습니다. (XELOX), 3주 주기로 제공되거나, 류코보린 및 볼루스 5-플루오로우라실과 조합하여 아바스틴 5 mg/kg, 이어서 oxaliplatin i.v.와 함께 5-플루오로우라실 주입. (FOLFOX-4) 2주 주기로 제공됩니다. 이 연구는 2개의 단계로 구성되었습니다: 환자를 2개의 다른 치료 그룹(XELOX 및 FOLFOX-4)으로 무작위 배정한 2개의 군이 있는 초기 부분(파트 I)과 4개의 군 2 x 2 요인이 있는 후속 부분(파트 II) 환자들은 4개의 치료군(XELOX + 위약, FOLFOX-4 + 위약, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin)으로 무작위 배정되었습니다. 파트 II에서 치료 할당은 Avastin 투여와 관련하여 이중 맹검이었습니다.
약 350명의 환자가 연구의 파트 II에서 4개의 연구 부문 각각에 무작위 배정되었습니다.
표 6 연구 NO16966(mCRC)의 치료 요법
연구의 유효성을 평가하기 위한 기본 매개변수는 무진행 생존 기간이었습니다. 이 연구에서는 XELOX가 FOLFOX-4보다 열등하지 않음을 입증하고 Avastin과 FOLFOX- 4 또는 XELOX가 화학요법 단독보다 우수했습니다. 두 가지 주요 목표가 달성되었습니다.
• 전체 비교에서 FOLFOX-4 함유 암과 비교하여 XELOX 함유 암의 비열등성은 프로토콜에 따라 치료된 적격 모집단의 무진행 생존 및 전체 생존 측면에서 입증되었습니다.
• ITT 집단에서 무진행 생존율 측면에서 전체 비교에서 화학요법 단독군보다 Avastin 함유군의 우월성이 입증되었습니다(표 7).
치료 중인 환자의 반응 평가를 기반으로 한 무진행생존(PFS)의 2차 분석은 통합 분석에서 관찰된 통계적으로 유의한 이점과 일치하는 아바스틴으로 치료받은 환자의 유의하게 우수한 임상 이점을 확인했습니다(분석은 표 7 참조).
표 7 "우수 분석(ITT 집단"에 대한 주요 효능 결과. "연구 NO16966)
* 2007년 1월 31일 현재 임상 컷오프 시 전체 생존 분석
** 2006년 1월 31일 현재 임상 종료 시점의 1차 분석
컨트롤 암을 기준으로
FOLFOX 치료 하위군에서 무진행생존(PFS) 중앙값은 위약 치료 환자에서 8.6개월, 베바시주맙 치료 환자에서 9.4개월, HR = 0.89, 97.5% CI = [0.73; 1.08]; p-값 = 0.1871, XELOX 처리 하위 그룹의 해당 결과는 7.4 vs. 9.3개월, 위험률 = 0.77, 97.5% 신뢰구간 = [0.63; 0.94]; p-값 = 0.0026.
FOLFOX 하위 그룹에서 전체 생존 중앙값은 위약 치료 환자에서 20.3개월, 베바시주맙 치료 환자에서 21.2개월이었습니다. HR = 0.94, 97.5% CI = [0.75; 1.16]; p-값 = 0.4937인 반면 XELOX 처리 하위 그룹의 해당 결과는 19.2 대 19.2였습니다. 21.4개월, 위험률 = 0.84, 97.5% 신뢰구간 = [0.68; 1.04]; p-값 = 0.0698.
에코그 E3200
이것은 류코보린 및 볼루스 5-플루오로우라실과 조합된 아바스틴 10mg/kg에 이어 정맥내 옥살리플라틴과 함께 주입 5-플루오로우라실을 평가하는 무작위, 공개 표지 대조 III상 연구였습니다. (FOLFOX-4), 진행성 결장직장암이 있는 이전에 치료를 받은 환자(2차 라인)에서 2주 주기로 제공되었습니다. 화학 요법 부문에서 FOLFOX-4 요법은 연구 NO16966에 대해 표 6에 표시된 동일한 용량 및 일정으로 사용되었습니다.
연구의 주요 효능 매개변수는 무작위 배정에서 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된 전체 생존 기간으로 829명의 환자가 무작위 배정되었습니다(292명의 FOLFOX-4, 293명의 Avastin + FOLFOX-4 및 244명의 Avastin). .) FOLFOX-4 요법에 Avastin을 추가하면 생존 기간이 통계적으로 유의하게 연장되었습니다. 무진행 생존율과 객관적 반응률에서도 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었습니다(표 8 참조).
표 8 연구 E3200에 대한 효능 결과
아바스틴 단독요법을 받은 환자와 FOLFOX-4를 투여받은 환자 사이의 전체 생존기간에는 유의한 차이가 없었다. 무진행 생존율과 객관적 반응률은 아바스틴 단독요법군이 FOLFOX-4군보다 낮았다.
ML18147
이 무작위, 통제, 공개 라벨 임상 3상 임상 시험은 mCRC 환자에서 플루오로피리미딘 기반 화학요법과 함께 플루오로피리미딘 기반 화학요법과 병용하여 2주마다 또는 7.5mg/kg의 아바스틴 사용을 평가했습니다. 베바시주맙을 포함하는 1차 치료 후 진행되었습니다.
조직학적으로 확인된 mCRC 및 질병 진행이 있는 환자는 1차 베바시주맙 요법 중단 후 3개월 이내에 1:1 무작위 배정되어 플루오로피리미딘/옥살리플라틴 또는 플루오로피리미딘/이리노테칸 기반 화학요법(받은 1차 화학요법에 따라 변경된 화학요법)을 포함하거나 포함하지 않았습니다. 베바시주맙 치료는 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 계속되었습니다. 연구의 1차 평가변수는 무작위 배정 이후 모든 원인으로 인한 사망까지의 시간으로 정의된 전체 생존 기간이었습니다.
820명의 환자가 무작위 배정되었습니다. 플루오로피리미딘 기반 화학요법에 베바시주맙을 추가하면 베바시주맙을 포함하는 1차 치료(ITT = 819) 후 진행된 mCRC 환자의 생존 기간이 통계적으로 유의하게 연장되었습니다(표 9 참조).
표 9 연구 ML18147에 대한 효능 결과(ITT 집단)
a 2주마다 5.0mg/kg 또는 3주마다 7.5mg/kg
통계적으로 유의미한 개선이 무진행 생존에서도 관찰되었습니다. 객관적 반응률은 두 치료군 모두에서 낮았고 그 차이는 유의하지 않았다.
연구 E3200은 이전에 베바시주맙으로 치료받은 적이 없는 환자에서 5mg/kg/주의 베바시주맙 용량을 사용한 반면, 연구 ML18147은 베바시주맙으로 사전 치료된 환자에서 2.5mg/kg/주의 베바시주맙 용량을 사용했습니다. 유효성 및 안전성 측면에서 연구 간의 비교는 연구 자체 간의 차이, 특히 이전에 베바시주맙 및 화학요법 요법으로 치료받은 환자 모집단 측면에서 제한됩니다. 5 mg/kg/주 및 2.5 mg/kg/주의 두 베바시주맙 용량은 통계적으로 유의한 OS 이점(연구 E3200에서 HR 0.751; 연구 ML18147에서 HR 0.81) 및 PFS(연구 E3200에서 HR 0.518; 연구 E3200에서 HR 0.68) ML181을 제공했습니다. . 안전성 측면에서, 연구 ML18147에 비해 연구 E3200에서 3-5등급 AE의 전체 발생률이 더 높았다.
전이성 유방암(mBC)
1차 평가변수로서 무진행생존(PFS) 측면에서 아바스틴과 두 가지 다른 화학요법 요법의 효과를 평가하기 위해 2건의 대규모 III상 연구가 수행되었습니다. 그리고 통계적 관점.
적응증에 포함된 개별 화학요법제에 대한 PFS 결과는 다음과 같이 요약됩니다.
• 연구 E2100(파클리탁셀)
• 무진행생존(PFS) 중앙값 5.6개월 증가, HR 0.421(p
• AVF3694g(카페시타빈) 연구
• 2.9개월 평균 PFS 증가, HR 0.69(p = 0.0002, 95% CI 0.56, 0.84)
각 연구와 관련된 자세한 내용은 아래에 나와 있습니다.
에코그 E2100
연구 E2100은 전이성 질환 및 국소 재발에 대해 이전에 화학요법을 받은 적이 없는 환자에서 전이성 또는 국소 재발성 유방암에 대해 아바스틴과 파클리탁셀을 병용하여 평가하는 다기관, 공개 설계, 무작위, 능동 대조 임상 시험입니다. 환자는 파클리탁셀 단독(4주 중 3주 동안 매주 한 번 1시간 정맥내 주입으로 90mg/m2) 또는 아바스틴과 병용(2주마다 IV 주입으로 10mg/kg)에 무작위 배정되었습니다. 이전의 호르몬 요법은 전이성 질환의 치료를 위해 허용되었습니다. 보조 탁산 요법은 연구를 포함하기 최소 12개월 전에 완료된 경우에만 허용되었습니다. 연구에 참여한 722명의 환자 중 대다수의 환자는 HER2 음성 질환(90%)을 갖고 있었고 소수의 환자에서 알려지지 않은 보고가 있었습니다( 8%) 또는 확인된 양성(2%) HER2 상태는 이전에 트라스투주맙으로 치료했거나 트라스투주맙 요법에 부적격으로 간주됨 또한 환자의 65%는 사례의 19%에서 이전 보조 탁산 기반 화학요법을 받았고 사례의 49%에서 안트라사이클린을 받은 적이 있습니다. 이전에 치료되었거나 절제된 뇌 병변을 포함하여 중추신경계 전이가 있는 환자는 제외되었습니다.
연구 E2100에서 환자는 질병이 진행될 때까지 치료를 받았습니다. 화학 요법의 조기 중단이 필요한 경우 Avastin 단독 요법 치료는 질병이 진행될 때까지 계속되었습니다. 환자 특성은 연구의 두 부문 간에 유사했습니다. 연구의 1차 평가변수는 질병 진행에 대한 연구 조사자의 평가를 기반으로 하는 무진행 생존(PFS)이었고, 1차 평가변수에 대한 독립적인 평가도 수행되었습니다. 이 연구의 결과는 표 10에 보고되어 있습니다.
표 10 연구 E2100의 효능 결과
* 1차 분석
무진행 생존(PFS) 측면에서 평가된 아바스틴의 임상적 이점은 분석된 모든 사전 정의된 하위 그룹(무병 기간, 전이 부위 수, 이전 보조 화학요법 섭취 및 에스트로겐 수용체 상태(RE) 포함)에서 관찰되었습니다.
AVF3694g
AVF3694g는 전이성 또는 HER2 음성 유방암 환자의 1차 치료에서 화학요법과 화학요법 및 위약을 병용한 Avastin의 효능과 안전성을 평가하기 위해 설계된 III상 다기관 무작위 위약 대조 연구입니다.
화학요법 요법은 무작위화 이전에 연구자의 재량에 따라 2:1 비율로 화학요법 + Avastin 또는 화학요법 + 위약을 받기 위해 선택되었습니다. 화학요법 옵션에는 카페시타빈, 탁산(단백질 결합 파클리탁셀, 도세탁셀) 및 안트라사이클린 함유 요법(독소루비신/사이클로포스파미드, 에피루비신/사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실/독소루비신/사이클로포스파미드, 5-플루오로우라실/에피루비신/사이클로포스파미드)은 3주마다 투여됩니다. Avastin 또는 위약은 3주마다 15mg/kg의 용량으로 제공되었습니다.
이 연구에는 맹검 치료 단계, 질병 진행 후 선택적 공개 라벨 단계 및 후속 조치생존을 평가합니다. 맹검 치료 기간 동안 환자는 질병 진행, 치료 제한 독성 또는 사망까지 3주마다 화학 요법 치료 및 약물(아바스틴 또는 위약)을 받았습니다. 질병 진행이 문서화되면 선택적 공개 라벨 단계에 배치된 환자는 다양한 승인된 2차 약제와 함께 공개 라벨 Avastin을 받을 수 있습니다.
통계 분석은 두 환자 코호트에 대해 독립적으로 수행되었습니다. 1) 카페시타빈을 아바스틴 또는 위약과 함께 투여받은 환자; 2) 아바스틴 또는 위약과 함께 탁산 또는 안트라사이클린 기반 요법을 받고 있는 환자. 엘"끝점 1차 연구는 조사자가 평가한 PFS였습니다. 또한 "끝점 프라이머리는 또한 IRC(독립 검토 위원회)에 의해 평가되었습니다.
프로토콜에 정의되어 있고 무진행 생존 및 반응률에 대한 연구 AVF3694g의 카페시타빈으로 치료된 환자의 통계적으로 독립적인 효능 코호트에서 수행된 최종 분석의 이 연구 결과가 표 11에 나와 있습니다. "탐색적 전체 생존"의 결과 추가 7개월을 포함하는 분석 후속 조치 (환자의 약 46%가 사망)도 표시됩니다. 공개 단계에서 아바스틴을 투여받은 환자의 비율은 카페시타빈 + 위약군에서 62.1%, 카페시타빈 + 아바스틴 군에서 49.9%였습니다.
표 11 연구 AVF3694g에 대한 효능 결과: "." Capecitabinaae Avastin / 위약 (Cap + Avastin / Pl)
1000 mg/m2 1일 2회 14일 동안 3주마다 경구 투여
b 문서화된 진행 전에 비프로토콜 치료(NPT)가 시작된 경우를 제외한 모든 진행 및 사망 사건을 포함하는 계층화된 분석; 이 환자의 데이터는 NPT 시작 전 마지막 종양 평가에서 중도절단되었습니다.
"PFS(조사자 평가)의 비계층화 분석은 질병 진행 이전에 비프로토콜 치료(NPT)가 시작된 환자를 중도절단하지 않고 수행되었습니다. 이러한 분석의 결과는 1차 분석의 결과와 매우 유사했습니다. PFS의.
비소세포폐암(NSCLC)
연구 E4599 및 BO17704에서 비편평 비소세포폐암(NSCLC) 환자의 1차 치료에서 백금 기반 화학요법의 보조제로서 아바스틴의 안전성과 효능이 조사되었습니다. 연구 E4599는 전반적인 생존 이점을 입증했습니다 3주마다 1회 15mg/kg의 베바시주맙 용량과 함께 연구 BO17704는 7.5mg/kg 및 15mg/kg의 베바시주맙 용량 모두 3주에 한 번 두 가지 모두 무진행 생존율과 반응률을 증가시키는 것으로 나타났습니다.
E4599
연구 E4599는 국소 진행성 NSCLC(악성 흉수를 동반한 IIIb기) 전이성 또는 비조직학적 재발을 가진 환자의 1차 치료제로 Avastin을 평가한 다기관, 공개, 무작위, 활성 약물 대조 임상 시험이었습니다. 셀.
환자들은 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 200mg/m2 및 카보플라틴 AUC = 6.0, 둘 다 3주에서 최대 6주기까지 각 주기의 1일째에 IV 주입(PC)에 의해 또는 각 3주 주기의 주입 1일째에 15 mg/kg IV 주입 카보플라틴-파클리탁셀 화학요법의 6주기 완료 또는 화학요법의 조기 중단 시 Avastin + 카보플라틴 군-파클리탁셀 환자는 단독 요법으로 Avastin을 계속 투여받았습니다. 질병이 진행될 때까지 3주마다 878명의 환자를 두 군으로 무작위 배정했습니다.
연구 기간 동안 연구 치료를 받은 환자 중 32.2%(136/422)가 아바스틴을 7-12회 투여받았고 21.1%(89/422)가 아바스틴을 13회 이상 투여받았습니다.
1차 종료점은 생존 기간이었으며 결과는 표 12에 나와 있습니다.
표 12 연구 E4599의 효능 결과
탐색적 분석에서 Avastin의 전체 생존 혜택은 선암종 조직학이 없는 환자의 하위 그룹에서 덜 관련성이 있었습니다.
BO17704
연구 BO17704는 국소 진행성 비편평 NSCLC(쇄골상 림프절 전이 또는 악성 삼출성 흉막 또는 악성 삼출성 흉막 또는 쇄골상 림프절 전이가 있는 III b기) 환자를 대상으로 시스플라틴 및 젬시타빈에 추가하여 아바스틴을 위약, 시스플라틴 및 젬시타빈과 비교한 무작위, 이중 맹검, III상 연구입니다. 심낭), 전이성 또는 재발성, 이전에 화학 요법을 받은 적이 없는 사람. 엘"끝점 1차는 무진행 생존이었고; 중에서 끝점 이차 연구에는 전체 생존 기간이 포함되었습니다.
환자는 백금 기반 화학요법, 1일째에 시스플라틴 80mg/m2 정맥내 주입 및 각 3주 주기의 1일차 및 8일째에 젬시타빈 1250mg/m2 정맥내 주입으로 무작위 배정되었습니다. IV 주입에 의한 7.5 또는 15 mg/kg 용량의 Avastin 각 3주 주기의 1일째에. Avastin군에서 환자는 질병이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 나타날 때까지 3주마다 단일 요법으로 Avastin을 투여받을 수 있습니다. 연구 결과에 따르면 적격 환자의 94%(277/296)가 7주기 단일 요법으로 베바시주맙을 계속 투여받았다. 전체 생존 분석에 미치는 영향.
효능 결과는 표 13에 제시되어 있습니다.
표 13 연구 BO17704의 효능 결과
기준선에서 측정 가능한 질병이 있는 환자
진행성 및/또는 전이성 신세포 암종(mRCC)
진행성 및/또는 전이성 신세포암의 1차 치료를 위한 인터페론 알파-2a와 함께 아바스틴(BO17705)
이것은 1차 치료에서 인터페론(IFN) 알파-2a와 인터페론(IFN) 알파-2a를 병용한 아바스틴의 효능과 안전성을 평가하기 위한 이중맹검 무작위 3상 연구입니다. 치료) Karnofsky Performance Status(KPS) ≥ 70%, CNS 전이 없음 및 "적절한 기관 기능"을 가짐 원발성 신세포암으로 환자를 신장 절제했습니다. Avastin은 질병이 발생할 때까지 2주마다 10mg/kg의 용량으로 투여되었습니다. IFN alfa-2a는 최대 52주 동안 또는 질병이 진행될 때까지 권장 시작 용량인 9 MIU로 주당 3회 투여하여 2단계로 주당 최대 3 MIU까지 용량 감량이 가능했습니다. 국가별 및 Motzer 기준 및 치료군은 예후 인자에 대해 균형이 잘 잡혔습니다. NS.
끝점 연구의 기본은 전체 생존이었고, 끝점 무진행 생존을 포함한 2차. IFN-alpha-2a에 아바스틴을 추가하면 무진행생존(PFS)과 객관적 반응률이 유의하게 증가했으며, 이러한 결과는 독립적인 방사선 학적 검토에서 확인되었습니다.끝점 1차 전체 생존은 유의하지 않았다(HR = 0.91). 많은 환자(약 63% IFN/위약, 55% Avastin/IFN)가 연구 종료 후 전체 생존 평가에 영향을 미칠 수 있는 항종양제를 포함하여 일련의 불특정 항암 요법을 받았습니다.
효능 결과를 표 14에 나타내었다.
표 14 연구 BO17705의 효능 결과
"미리 정의된 매개변수를 사용한 Cox 회귀 모델에 따른 다변량 탐색적 분석은 기준선에서 평가된 다음 예후 인자가 치료에 관계없이 생존과 밀접한 상관관계가 있는 것으로 나타났습니다: 성별, 백혈구 및 혈소판 수, 6단계에서 체중 감소 등록 전 개월, 전이 부위 수, 표적 병변의 주요 직경 합계, Motzer 기준. 이러한 요인을 조정한 결과 위험비가 0.78(95% CI [0.63; 0.96], p = 0.0219)로 나타났으며, 이는 아바스틴 + IFN 알파-2a 치료군에 비해 사망 위험이 22% 감소했음을 나타냅니다. IFN 알파-2a 팔에서.
IFN 알파-2a 치료군 환자 97명과 아바스틴 치료군 환자 131명은 프로토콜에 명시된 대로 주 3회 IFN 알파 2a 용량을 9 MIU에서 6 또는 3 MIU로 줄였습니다. 하위 그룹 분석에서 입증된 바와 같이, IFN 알파-2a의 용량 감소는 무진행생존(PFS) 측면에서 아바스틴과 IFN 알파-2a 조합의 효능에 영향을 미치지 않은 것으로 보입니다. 연구 기간 동안 IFN 알파-2a의 용량을 6 또는 3 MIU로 줄이고 유지한 2a는 6, 12 및 18개월 무병 생존율이 각각 73, 52 및 21%였으며, 이는 61에 비해, Avastin 및 IFN alfa-2a로 치료받은 환자의 전 세계 인구에서 43% 및 17%.
AVF2938
이것은 신장 세포 암종 환자를 대상으로 2주 일정의 Avastin 10mg/kg과 동일한 용량의 Avastin을 매일 erlotinib 150mg과 조합하여 연구하기 위한 무작위, 이중 맹검, II상 임상 시험이었습니다. . 이 연구에서 총 104명의 환자가 무작위로 배정되었는데, 53명은 2주마다 Avastin 10mg/kg과 위약을, 51명은 2주마다 Avastin 10mg/kg과 erlotinib 150mg을 매일 투여했습니다. "의 분석"끝점 1차군은 Avastin + 위약군과 Avastin + erlotinib군 간에 차이가 없었습니다(PFS 중앙값 8.5 대 9.9개월). 각 팔에 7명의 환자가 객관적인 반응을 보였습니다. 베바시주맙에 엘로티닙을 추가한 결과 전체생존(OS)(HR 1.764; p = 0.1789), 객관적 반응 기간(6.7개월 대 9.1개월) 또는 증상 진행까지의 시간(HR = 1.172; p = 0.5076)이 개선되지 않았습니다.
AVF0890
이는 베바시주맙과 위약의 유효성과 안전성을 비교하기 위한 무작위 2상 연구로, 총 116명의 환자를 무작위 배정하여 2주마다 3mg/kg(n=39), 2주마다 10mg/kg( n = 37) 또는 위약(n = 40) 연결되는 기간 동안 플라시보 그룹에 비해 10mg/kg 그룹에서 질병 진행까지의 시간이 유의하게 연장되었음을 보여주었습니다(위험비 2.55; p
상피성 난소, 나팔관 및 원발성 복막암
난소암의 1차 치료제
상피성 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암 환자의 1차 치료에 대한 아바스틴의 안전성과 유효성은 "아바스틴의 추가 요법"의 효과를 평가한 2건의 3상 임상 시험(GOG-0218 및 BO17707)에서 평가되었습니다. 카보플라틴 및 파클리탁셀 요법 대 화학요법 단독 요법.
GOG-0218
연구 GOG-0218은 나팔상피성 난소암 환자를 대상으로 승인된 화학요법 요법(카보플라틴 및 파클리탁셀)에 아바스틴을 추가하는 효과를 평가한 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 3군 임상 3상 연구입니다. 관암 또는 진행성 원발성 복막암(FIGO 병기 IIIB, IIIC 및 IV).
이전에 베바시주맙 또는 항종양 요법(예: 화학요법, 단일클론항체 요법, 티로신 키나제 억제제 요법 또는 호르몬 요법)으로 난소암 치료를 받은 환자 또는 이전에 복부 또는 복부의 방사선 요법을 받은 환자 골반은 연구에서 제외되었습니다.
총 1873명의 환자가 동일한 비율로 다음 세 가지 군으로 무작위 배정되었습니다.
• CPP군: 5주기의 위약(주기 2부터 시작)과 카르보플라틴(AUC 6) 및 파클리탁셀(175mg/m2)을 6주기 동안 병용한 후 최대 15개월 동안 위약만 투여
• CPB15 암: 6주기 동안 카르보플라틴(AUC 6) 및 파클리탁셀(175mg/m2)과 조합한 Avastin(2번째 주기부터 15mg/kg q3w 시작)의 5주기 이후 위약만 최대 15개월 동안 투여 치료의
• CPB15 + 암: 6주기 동안 카르보플라틴(AUC 6) 및 파클리탁셀(175mg/m2)과 조합한 아바스틴(2주기부터 15mg/kg q3w 시작)의 5가지 과정에 이어 아바스틴 단독요법(15mg/m2)의 연속 투여 kg q3w) 최대 15개월의 치료.
연구에 포함된 대부분의 환자는 백인이었습니다(3개 군에서 87%). 중앙값 연령은 CPP 및 CPB15 부문에서 60세, CPB15 + 부문에서 59세였으며, CPP 및 CPB15에서 환자의 29% 및 CPB15 + 부문에서 26%의 환자가 65세 이상이었습니다. 모든 환자의 약 50%는 기준선에서 GOG PS가 0이고, 약 43%는 GOG PS가 1이고, 약 7%는 GOG PS가 2입니다. 대부분의 환자는 EOC 진단을 받았습니다(CPP 및 CPB15에서 82%, 85 CPB15+에서 %, PPC(CPP에서 16%, CPB15에서 15%, CPB15+에서 13%) 및 FTC(CPP에서 1%, CPB15에서 3%, CPB15+에서 2%). 대부분의 환자는 장액형 선암종(CPP 및 CPB15에서 85%, CPB15 +에서 86%)이 있었습니다. 등록된 모든 환자의 약 34%가 평가 가능한 잔존 질환으로 최적으로 절제된 FIGO III기, 40%가 차선의 급진화를 포함한 FIGO III기, 26%가 FIGO IV기였습니다.
1차 평가변수는 방사선 영상을 기반으로 한 질병 진행, CA 125 수준 또는 프로토콜에 정의된 증상 악화를 고려한 연구자 평가 PFS였습니다. 125 값뿐만 아니라 방사선 평가의 기능으로 PFS의 독립적인 평가.
이 연구는 무진행생존(PFS) 개선의 1차 목표를 달성했으며, 1차 치료에서 화학요법 단독(카보플라틴 및 파클리탁셀)으로 치료받은 환자와 비교하여 베바시주맙을 화학요법과 병용하여 15mg/kg q3w 용량으로 투여하고 계속 치료를 받은 환자는 베바시주맙 단독요법(CPB15 +)을 받기 위해 무진행생존(PFS)에서 임상적으로 및 통계적으로 유의한 개선이 입증되었습니다.
화학요법과 병용하여 베바시주맙 단독으로 치료하고 베바시주맙 단독요법(CPB15)을 계속하지 않은 환자에서 PFS에서 임상적으로 유의한 개선이 관찰되지 않았습니다.
이 연구의 결과는 표 15에 요약되어 있습니다.
표 15 연구 GOG-0218의 효능 결과
1 2010년 2월 25일 현재 데이터 컷오프가 있는 프로토콜 지정 GOG 매개변수(CA 125 정의 진행 또는 질병 진행 전 NPT에 대해 중도절단되지 않은 환자)를 기반으로 한 연구자 평가 PFS 분석.
2 컨트롤 암과 비교; 계층화된 위험 비율.
3 단측 로그 순위 검정, p-값
4 p의 값 경계 0.0116과 같습니다.
5 기준선에서 평가 가능한 질병이 있는 환자.
6 최종 전체 생존 분석은 환자의 46.9%가 사망했을 때 수행되었습니다.
PFS에 대한 사전 지정된 분석이 수행되었으며 모두 마감 날짜가 2009년 9월 29일이었습니다. 이러한 분석의 결과는 다음과 같습니다.
• 프로토콜에 명시된 조사자 평가 PFS 분석(종양 마커 CA 125 및 NPT 값에 의해 정의된 진행에 대한 중도절단 아님)은 0.71의 계층화된 위험 비율(95% CI: 0, 61-0.83, 단측 로그 순위 검정)을 보여주었습니다. , p-값
• 조사자가 평가한 무진행생존(PFS)의 1차 분석(CA-125 값과 NPT에 대해 정의된 2차 진행 중도절단)은 0.62의 계층화된 위험 비율을 보여주었습니다(95% CI: 0.52-0.75, 단측 로그 순위 검정, p-값
• 독립 검토 위원회에서 결정한 PFS 분석(NPT에 대한 중도절단)은 0.62의 계층화된 위험 비율(95% CI: 0.50-0.77, 단측 로그 순위 검정, p 값
질병 단계 및 1차 수술과 관련된 하위 그룹별 PFS 분석은 표 16에 나와 있습니다. 이러한 결과는 표 15에 표시된 PFS 분석의 견고성을 확인합니다.
표 16 - 연구 GOG-0218로 인한 질병 및 수술의 단계에 따른 PFS1의 결과
1 2010년 2월 25일 현재 데이터 컷오프가 있는 프로토콜 지정 GOG 매개변수(CA 125 정의 진행 또는 질병 진행 전 NPT에 대해 중도절단되지 않은 환자)를 기반으로 한 연구자 평가 PFS 분석.
2 총잔류질환이 있는 경우
3 무작위 배정된 모든 환자의 3.7%가 IIIB기 질환에 있었습니다.
4컨트롤 암 기준
BO17707 (아이콘7)
BO17707은 상피성 난소암 환자에서 수술 후 카보플라틴과 파클리탁셀에 아바스틴을 추가하는 효과를 평가하기 위한 3상, 2군, 다기관, 무작위, 통제, 공개 라벨 연구입니다. 나팔관 암종 또는 원발성 복막 암종 1기 또는 FIGO 분류에 따른 IIA(3등급 또는 투명 세포 조직학적 하위유형, n = 142), 또는 FIGO 분류에 따른 IIB - IV기(모든 등급 및 모든 유형의 조직학, n = 1386)(NCI-CTCAE v.3) .
이전에 난소암에 대한 베바시주맙 또는 항종양 요법(예: 화학요법, 단일클론항체 요법, 티로신 키나제 억제제 요법 또는 호르몬 요법)으로 치료받은 환자 또는 이전에 방사선 요법 치료를 받은 환자, 복부 또는 골반은 연구에서 제외되었습니다.
총 1528명의 환자가 동일한 비율로 다음 두 군으로 무작위 배정되었습니다.
• CP 암: 3주 동안 6주기 동안 카보플라틴(AUC 6) 및 파클리탁셀(175mg/m2)
• CPB7.5 + 암: 최대 12개월 동안 아바스틴(7.5mg/kg q3w)과 조합하여 3주마다 6주기 동안 카보플라틴(AUC 6) 및 파클리탁셀(175mg/m2)(아바스틴 투여는 2일차부터 시작) 수술 후 4주 이내에 치료를 시작한 경우 화학요법 주기 또는 수술 후 4주 이상 치료를 시작한 경우 첫 번째 주기부터).
연구에 포함된 대부분의 환자는 백인 백인(96%)이었고, 두 치료군에서 중간 연령은 57세였으며, 환자의 25%는 65세 이상이었고, 환자의 약 50%는 PS가 1이었습니다. 각 치료군에서 ECOG 척도와 환자의 7%는 ECOG PS가 2였습니다. 대부분의 환자는 EOC(87.7%), PPC(6.9%) 및 FTC(3.7%) 또는 "혼합 조직학(1.7%)"의 진단을 받았습니다. 대부분의 환자는 FIGO 분류에 따른 III기(둘 다 68%), FIGO 분류에 따른 IV기(13% 및 14%), FIGO 분류에 따른 II기(10% 및 11%) 및 FIGO 분류(9% 및 7%) 각 치료 부문의 대부분의 환자(74% 및 71%)는 초기 진단에서 잘 분화되지 않은 신생물(3등급)을 받았습니다. EOC 증상은 치료 부문에서 유사했습니다. 각 팔의 환자 중 69%가 장액형 선암을 가지고 있었습니다.
엘"끝점 기본은 RECIST를 사용하여 조사자가 평가한 PFS였습니다.
이 연구는 무진행생존(PFS) 개선이라는 1차 목표를 달성했으며, 1차 화학요법 단독(카보플라틴 및 파클리탁셀)으로 치료받은 환자와 비교하여 베바시주맙을 화학요법과 병용하여 7.5 mg/kg q3w 용량으로 투여하고 베바시주맙을 계속 복용한 환자 최대 18주기 동안 PFS에서 통계적으로 유의한 개선을 보였습니다.
이 연구의 결과는 표 17에 요약되어 있습니다.
표 17 연구 BO17707(ICON7)의 효능 결과
1 기준선에서 측정 가능한 질병이 있는 환자.
2 2010년 11월 30일 현재 데이터가 차단된 조사자가 평가한 PFS 분석.
3 전체 생존율의 최종 분석은 2013년 3월 31일을 기준으로 46.7%의 환자가 사망한 데이터 컷오프로 수행되었다.
2010년 2월 28일로 거슬러 올라가는 데이터 컷오프를 사용하여 1차 조사자가 평가한 PFS 분석은 0.79의 계층화되지 않은 위험 비율(95% CI: 0.68-0.91, 양측에서 로그 순위 검정, p-값 0.0010)을 보여주었습니다. PFS 중앙값은 CP군에서 16.0개월, CPB7.5+군에서 18.3개월입니다.
질병 단계 및 1차 수술과 관련된 하위 그룹별 PFS 분석은 표 18에 나와 있습니다. 이러한 결과는 표 17에 보고된 PFS 분석의 견고성을 확인합니다.
표 18 - 연구 BO17707(ICON7)의 질병 단계 및 수술에 따른 PFS1 결과
1 2010년 11월 30일 현재 데이터가 차단된 조사자가 평가한 PFS 분석.
2 총잔류질환이 있거나 없는 경우
3 모든 환자의 5.8%가 IIIB기 질환이었습니다.
4컨트롤 암 기준
재발성 난소암
재발성 상피성 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암 치료에서 아바스틴의 안전성과 효능은 다양한 화학요법 요법과 환자 집단을 대상으로 한 2개의 III상 연구(AVF4095g 및 MO22224)에서 연구되었습니다.
• 연구 AVF4095g는 재발성 백금 민감성 상피 난소암, 나팔관암 또는 원발성 복막암 환자에서 카보플라틴 및 젬시타빈과 병용한 베바시주맙의 효능 및 안전성을 평가했습니다.
• 연구 MO22224는 재발성 상피 난소암, 나팔관암 또는 백금 내성 원발성 복막암 환자에서 파클리탁셀, 토포테칸 또는 페길화된 리포솜 독소루비신과 조합된 베바시주맙의 효능 및 안전성을 평가했습니다.
AVF4095g
무작위 배정 3상, 이중 맹검, 위약 대조 연구(AVF4095g)는 상피성 난소암, 나팔관암 또는 암의 백금 민감성 질환의 재발 환자의 치료에서 아바스틴의 안전성과 효능을 평가했습니다. 이전에 재발에 대한 화학요법을 받은 적이 없거나 이전에 베바시주맙으로 치료를 받은 적이 없는 이 연구는 카보플라틴 및 젬시타빈 단독 화학요법과 비교하여 카보플라틴 및 젬시타빈 화학요법에 아바스틴을 추가한 후 질병이 진행될 때까지 아바스틴 단독 사용을 지속하는 효과를 비교했습니다.
난소암, 원발성 복막암 또는 백금 기반 화학요법 완료 후 최소 6개월 후에 재발한 조직학적으로 기록된 나팔관암이 있고 재발된 화학요법 또는 이전 요법을 받은 적이 없는 환자만이 연구에 포함되었습니다. 억제제 또는 기타 VEGF 수용체 표적화제.
측정 가능한 질병이 있는 총 484명의 환자가 1:1로 무작위 배정되었습니다.
• 카르보플라틴(AUC4, 1일차) 및 젬시타빈(1일차 및 8일차에 1000mg/m2) 및 위약을 6주기 및 최대 10주기 동안 3주마다 병용 투여한 후 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성까지 위약 단독 투여(3주마다) .
• 카보플라틴(AUC4, 1일차) 및 젬시타빈(1일차 및 8일차에 1000mg/m2) 및 병용 Avastin(1일차에 15mg/kg)을 3주마다 6주기 및 최대 10주기 동안 투여한 후 Avastin(15mg) /kg 3주마다) 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 단독으로.
엘"끝점 1차는 수정된 RECIST 1.0을 사용한 조사자 평가를 기반으로 한 무진행 생존이었습니다. 더끝점 여기에는 객관적 반응, 반응 기간, 전체 생존 및 안전성이 포함되었습니다. "에 대한 독립적인 검토 끝점 일 순위.
이 연구의 결과는 표 19에 요약되어 있습니다.
표 19 연구 AVF4095의 효능 결과
마지막 백금 요법으로부터 재발까지의 시간으로 정의된 하위군에 대한 PFS 분석은 표 20에 요약되어 있습니다.
표 20 마지막 백금 요법에서 재발까지의 무진행 생존
MO22224
연구 MO22224는 재발성 상피성 난소암, 나팔관암 또는 백금 내성 원발성 복막암의 치료에서 화학요법과 병용한 베바시주맙의 효능과 안전성을 평가했습니다. 화학요법과 병용한 베바시주맙 치료(CT + BV) 대 화학요법 단독(CT)을 평가하기 위한 라벨.
이 연구에는 화학요법 단독[파클리탁셀, 토포테칸 또는 페길화 리포솜 독소루비신(PLD)] 또는 베바시주맙과 병용한 화학요법을 받은 총 361명의 환자가 등록되었습니다.
• CT 팔(화학요법만 해당):
• i.v. 주입으로서 파클리탁셀 80 mg/m2 4주마다 1일, 8일, 15일, 22일에 1시간.
• i.v.로 토포테칸 4 mg/m2. 4주마다 1일, 8일, 15일에 30분. 또는 1.25 mg/m2의 용량을 3주마다 1-5일에 30분 동안 투여할 수 있습니다.
• 정맥내 주입으로 PLD 40 mg/m2 4주마다 1일째에 1 mg/min. 주기 1 후, 약은 1시간 주입으로 투여할 수 있습니다.
• CT + BV 군(화학요법 + 베바시주맙):
• 선택한 화학요법은 베바시주맙 10 mg/kg i.v와 함께 제공되었습니다. 2주마다 (또는 3주마다 1일 "." 5에 토포테칸 1.25 mg/m2와 조합된 경우 3주마다 베바시주맙 15 mg/kg).
적격 환자는 최소 4개의 치료 과정으로 구성된 이전 백금 기반 요법 후 6개월 이내에 상피성 난소암, 나팔관암 또는 진행성 원발성 복막암이 있었습니다.
환자는 기대 수명이 12주 이상이어야 하며 이전에 골반이나 복부에 방사선 치료를 받은 적이 없어야 합니다. 대부분의 환자는 FIGO IIIC기 또는 IV기 질환을 가지고 있었습니다. 두 군에서 대부분의 환자는 ECOG 수행 상태(PS)가 0이었습니다(CT: 56.4% 대 CT + BV: 61.2%). ECOG PS가 1 또는 2 이상인 환자의 비율은 CT군에서 38.7% 및 5.0%, CT + BV군에서 29.8% 및 9.0%였습니다. 인종 정보는 환자의 29.3%에 대해 제공되며 거의 모든 환자가 백인이었습니다. 환자들의 평균 연령은 61.0세(범위: 25-84세)였으며, 총 16명(4.4%)의 환자가 75세 이상이었고, 전체 부작용으로 인한 중단 비율은 CT군에서 8.8%, CT군에서 8.8%였다. CT + BV 치료군에서 43.6%(주로 2-3등급 이상반응으로 인해) 및 CT + BV 치료군에서 중단까지의 중앙값 시간은 CT 군에서 2.4개월에 비해 5.2개월이었습니다. 65세 이상의 환자 하위군은 CT군에서 8.8%, CT+BV군에서 50.0%였다.무진행생존(PFS)에 대한 HR은 연령 하위 그룹에 대해 각각 0.47(95% CI: 0.35, 0.62) 및 0.45(95% CI: 0.31, 0.67)였습니다.
1차 평가변수는 무진행생존기간이었고, 2차 평가변수는 객관적 반응률과 전체생존기간이었으며, 그 결과는 표 21과 같다.
표 21 연구 MO22224의 효능 결과
이 표에 제시된 모든 분석은 계층화된 분석입니다.
* 1차 분석을 실시한 자료 마감일은 2011년 11월 14일입니다.
** 기준선에서 측정 가능한 질병이 있는 무작위 환자.
*** 전체 생존의 최종 분석은 등록 환자의 73.7%에 해당하는 266명의 사망이 관찰된 후 수행되었습니다.
이 연구는 PFS 개선의 주요 목표를 달성했습니다. 백금 내성 재발 상황에서 화학요법 단독(파클리탁셀, 토포테칸 또는 PLD)으로 치료받은 환자와 비교하여 베바시주맙을 2주마다 10 mg/kg의 용량으로 투여받은 환자(또는 3주마다 5일마다 토포테칸 1.25 mg/m2와 병용) 화학요법과 병용하고 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성의 발달이 PFS의 통계적으로 유의한 개선을 보일 때까지 베바시주맙을 계속 투여받은 사람. 화학요법 코호트(파클리탁셀, 토포테칸 및 PLD)에서 PFS 및 OS의 탐색적 분석은 표 22에 요약되어 있습니다.
표 22: 화학요법 코호트에 의한 PFS 및 OS 탐색적 분석.
자궁경부암
GOG-0240
지속성, 재발성 또는 전이성 자궁경부암 환자의 치료에서 화학요법(파클리탁셀과 시스플라틴 또는 파클리탁셀과 토포테칸)과 병용한 아바스틴의 효능과 안전성은 3상 연구인 GOG-0240 시험에서 조사되었습니다. 암, 오픈 라벨 및 다중 센터.
총 452명의 환자가 다음과 같은 치료에 무작위 배정되었습니다.
• 파클리탁셀 135 mg/m2 i.v. 3주마다 1일째에 24시간 이상 및 2일째에 시스플라틴 50 mg/m2 정맥내 투여(q3w), 또는
파클리탁셀 175 mg/m2 i.v. 제1일에 3시간 이상 및 제2일에 시스플라틴 50 mg/m2 정맥내 투여(q3w), 또는
파클리탁셀 175 mg/m2 i.v. 제1일에 3시간 이상 및 제1일에 시스플라틴 50 mg/m2 정맥내(q3w)
• 파클리탁셀 135 mg/m2 i.v. 제1일에 24시간에 걸쳐 및 제2일에 시스플라틴 50 mg/m2 + 베바시주맙 15 mg/kg 제2일에 i.v.(q3w), 또는
파클리탁셀 175 mg/m2 i.v. 제1일에 3시간 이상 및 제2일에 시스플라틴 50 mg/m2 정맥내 + 베바시주맙 15 mg/kg 제2일에 정맥내 투여(q3w), 또는
파클리탁셀 175 mg/m2 i.v. 1일차에 3시간 이상 및 1일차에 시스플라틴 50mg/m2 + 베바시주맙 1일차에 정맥내 15mg/kg(q3w)
• 파클리탁셀 175 mg/m2 i.v. 1일차에 3시간 이상 및 토포테칸 0.75 mg/m2 정맥내 투여 1-3일차에 30분 이상(q3w)
• 파클리탁셀 175 mg/m2 i.v. 제1일에 3시간 이상 및 토포테칸 0.75 mg/m2 제1-3일에 30분 이상 + 베바시주맙 15 mg/kg i.v. 1일차(q3w).
적격 환자는 수술 및/또는 방사선 요법으로 치료할 수 없고 베바시주맙 또는 기타 VEGF 억제제 또는 수용체 표적 제제 VEGF로 사전 치료를 받지 않은 지속성, 재발성 또는 전이성 편평 세포 암종, 선편평 암종 또는 자궁 경부의 선암종을 가졌습니다. .
중앙값 연령은 화학요법 단독군에서 46.0세(범위: 20-83), 화학요법 + 아바스틴 군에서 48.0세(범위: 22-85)였으며, 65세 이상 연령은 치료군에서 각각 9.3%였다. 화학 요법 단독 및 화학 요법 + Avastin으로 치료한 그룹의 7.5%.
기준시점에서 무작위 배정된 452명의 환자 대부분은 백인(화학요법 단독군 80.0%, 화학요법+아바스틴군 75.3%)이었고, 편평세포암(화학요법 단독군 67.1%), 69.6%(화학요법 단독군)였다. 화학요법+아바스틴군), 질병의 지속성/재발성(화학요법 단독군 83.6%, 화학요법+아바스틴군 82.8%), 1~2개 전이 부위(화학요법 단독군 72.0%, 화학요법 단독군 76.2%) 화학요법+아바스틴군), 림프절 침범(화학요법 단독군 50.2%, 화학요법+아바스틴군 56.4%) 및 6개월 이상의 백금 무함유 간격(화학요법 단독군 72.5%, 화학요법 단독군 64.4%) 화학 요법 + Avastin 그룹).
1차 유효성 평가변수는 전체 생존기간이었고, 2차 유효성 평가변수에는 무진행생존기간과 객관적 반응률이 포함됐다. 각기.
표 23 아바스틴 기반 치료를 사용한 연구 GOG-0240의 효능 결과
1 Kaplan-Meier에 따른 추정치
2 환자 및 부분 반응(PR) 또는 완전 반응(CR)이 있는 환자의 백분율이 최상의 전체 반응으로 확인됨; 기준선에서 측정 가능한 질병이 있는 환자에 대해 계산된 백분율.
3 Pearson-Clopper 방법에 따른 이항 표본에 대한 95% CI
Hauck-Anderson 방법에 따른 두 비율의 차이에 대한 95% 근사치에서 4IC
5 로그 순위 테스트(계층화)
6L "일차 분석은 마감 날짜가 2012년 12월 12일로 수행되었으며 최종 분석으로 간주됩니다.
7 후속 분석은 2014년 3월 7일을 마감일로 하여 수행되었습니다.
8P 값은 설명 목적으로만 표시됩니다.
표 24 연구 치료에 의한 연구 GOG-0240의 전체 생존 결과
1 1차 분석은 2012년 12월 12일을 마감일로 하여 수행되었으며 최종 분석으로 간주됩니다.
2 후속 분석은 2014년 3월 7일의 마감 날짜로 수행되었습니다. 모든 p-값은 설명 목적으로만 표시됩니다.
소아 인구
유럽의약청(European Medicines Agency)은 소아 인구의 모든 하위 집합, 유방암, 결장 및 직장 선암종, 폐암(소세포종 및 비소세포종), 신장 및 신우에 대한 베바시주맙 연구 결과 제출 의무를 포기했습니다. 암종(신모세포종, 신모세포종증, 투명세포육종, 메로모세포신종, 신장수질암 및 횡문근종양 제외), 난소암(횡문근육종 및 생식세포종양 제외), 나팔관암(횡문근육종 및 생식세포종양 제외) (모세포종 및 육종 제외) 및 자궁경부 및 자궁체의 암종.
베바시주맙과 이리노테칸으로 치료했을 때 재발성 또는 진행성 고급 신경교종을 가진 총 30명의 3세 이상의 어린이를 대상으로 한 2건의 연구에서 항암 활성이 관찰되지 않았습니다. 새로 진단된 고등급 신경교종 소아에서 베바시주맙의 안전성과 유효성을 결정하기 위한 정보가 충분하지 않습니다.
단일군 연구(PBTC-022)에서 재발성 또는 진행성 비교두교 고등급 신경교종이 있는 18명의 어린이(교모세포종이 있는 8명[WHO 등급 IV], 역형성[등급 III] 성상세포종 9명 및 역형성 희소돌기신경교종 1명 포함)[ 등급 III])는 2주 간격으로 베바시주맙(10 mg/kg)으로 치료한 다음, 진행될 때까지 2주에 한 번 CPT-11(125-350 mg/m2)과 함께 베바시주맙으로 치료했습니다. 객관적(부분적 또는 완전한) 방사선학적 반응은 없었습니다(MacDonald 기준). 독성 및 부작용에는 급성 신경학적 결손을 동반한 중추신경계 허혈 뿐만 아니라 동맥성 고혈압 및 피로가 포함되었습니다.
단일 기관에서 수행된 회고적 시리즈에서, 재발성 또는 진행성 고등급 신경교종을 가진 12명의 어린이(WHO 등급 IV에서 3명, 등급 III에서 9명)가 베바시주맙(10mg/kg) 및 이리노테칸으로 연속적으로(2005년에서 2008년) 치료되었습니다. (125 mg/m2) 2주마다. 부분 응답은 2건이었고 완전 응답은 없었다(MacDonald 기준).
05.2 약동학적 특성
고형 악성 종양 환자를 대상으로 수행된 10개의 임상 연구에서 수집된 베바시주맙에 대한 약동학 데이터를 이용할 수 있습니다. 모든 임상 연구에서 베바시주맙은 정맥 주입으로 투여되었습니다. 주입 속도는 내약성에 따라 다르며 초기 주입 지속 시간은 90분입니다. 베바시주맙의 약동학적 프로파일은 1 내지 10 mg/kg 범위의 용량에서 선형이었다.
분포
전형적인 중앙 구획 부피 값(Vc)은 여성 및 남성 환자 각각에 대해 2.73 l 및 3.28 l였으며, 이는 IgG 및 기타 단일클론 항체에 대해 설명된 범위의 값입니다.베바시주맙을 항종양제와 함께 투여했을 때 전형적인 말초 구획 부피(Vp) 값은 여성 및 남성 환자에서 각각 1.69L 및 2.35L였습니다. 체중 보정 후, 남성 환자는 여성 환자보다 더 큰 Vc(+ 20%)를 가졌다.
생체 변형
125I-베바시주맙의 단일 정맥내 투여량으로 처리된 토끼에서 베바시주맙의 대사 분석은 VEGF에 결합하지 않는 천연 IgG 분자에 대해 예상되는 것과 유사한 대사 프로파일을 나타냈습니다. 베바시주맙의 대사 및 제거는 그 대사 및 제거와 유사합니다. 따라서 내인성 IgG는 주로 내피 세포를 포함한 신체의 모든 부분에서 단백질 분해 이화작용을 통해 이루어지며 주로 신장과 간을 통한 제거에 기초하지 않습니다 FcRn 수용체에 대한 IgG의 결합은 세포 대사 및 긴 말단 절반으로부터 보호를 결정합니다 -삶.
제거
제거 값은 여성 및 남성 환자 각각에 대해 평균 0.188 및 0.220 l/일이었습니다. 체중 보정 후 남성 환자는 여성 환자보다 베바시주맙 제거율(+17%)이 더 높았다. bicompartmental 모델과 관련하여 제거 반감기는 전형적인 여성 환자의 경우 18일, 전형적인 남성 환자의 경우 20일입니다.
낮은 알부민 값과 큰 종양 부담은 일반적으로 질병 중증도의 지표입니다. 베바시주맙의 제거는 알부민 수치와 평균 종양 부하가 있는 일반 환자와 비교할 때 혈청 알부민이 낮은 환자에서 약 30% 더 빨랐고 종양 부하가 큰 대상에서 7% 더 빨랐습니다.
특정 환자 집단의 약동학
인구통계학적 특성의 효과를 평가하기 위해 인구 약동학을 분석하였다. 이 분석의 결과는 나이에 따른 베바시주맙의 약동학에서 유의한 차이를 나타내지 않았다.
신부전
신장은 베바시주맙의 대사 또는 배설에 중요한 기관이 아니므로 신부전 환자에서 베바시주맙의 약동학을 조사한 연구는 수행되지 않았습니다.
간부전
간은 베바시주맙의 대사 또는 배설에 중요한 기관이 아니므로 간부전 환자에서 베바시주맙의 약동학을 조사한 연구는 수행되지 않았습니다.
소아 인구
베바시주맙의 약동학은 제한된 수의 소아 환자에서 연구되었습니다. 얻은 약동학 데이터는 베바시주맙의 분포 및 제거 부피가 고형 종양이 있는 성인의 것과 유사함을 시사합니다.
05.3 전임상 안전성 데이터
최대 26주 동안 사이노몰구스 원숭이를 대상으로 한 연구에서 성장판이 열린 어린 동물에서 골단 이형성증이 인간에서 예상되는 평균 치료 혈청 농도 미만인 베바시주맙의 평균 혈청 농도에서 관찰되었습니다 토끼에서 베바시주맙은 상처 치유 과정이 억제되었습니다. 제안된 임상 용량보다 낮은 용량으로 투여했지만 상처 치유 과정에 대한 영향은 완전히 가역적이었습니다.
베바시주맙의 돌연변이 및 발암 가능성을 평가하기 위한 연구는 수행되지 않았습니다.
생식 능력에 대한 영향을 평가하기 위한 특정 동물 연구는 수행되지 않았습니다. 그러나 다회 투여와 관련된 독성에 대해 동물을 대상으로 한 연구에서 "난소 난포 성숙 억제 및 감소/결핍"이 나타났기 때문에 여성의 수태능에 대한 부작용을 예상하는 것이 합리적입니다. 황체의 감소로 인해 난소와 자궁의 무게가 감소하고 월경 주기가 감소합니다.
베바시주맙은 토끼에서 배아독성과 최기형성을 보였다. 관찰된 효과에는 산모와 태아의 체중 감소, 태아 흡수의 증가, 특정 중증 기형 및 태아 골격 기형의 발생률 증가가 포함되었습니다. 태아에 영향을 미치는 치명적인 결과는 테스트된 모든 용량에서 관찰되었습니다. 2주마다 5mg/kg을 투여한 후 가장 낮은 투여량의 평균 혈청 농도는 인간에서 발견된 것보다 약 3배 더 높았습니다. 효과.
06.0 의약품 정보
06.1 부형제
트레할로스 이수화물
인산나트륨
폴리소르베이트 20
주사용수
06.2 비호환성
이 의약품은 섹션 6.6에 언급된 것을 제외하고 다른 의약품과 혼합되어서는 안 된다.
베바시주맙을 포도당 용액(5%)으로 희석하면 농도 의존적 분해 프로파일이 관찰됩니다.
06.3 유효기간
바이알(닫힌)
2 년.
희석약
화학적, 물리적 사용중 안정성이 염화나트륨 9mg/ml(0.9%) 주사용액에 2°C~30°C에서 48시간 동안 입증됨 미생물학적인 경우 제품을 즉시 사용해야 합니다. 즉시 사용자는 보관 시간 및 조건에 대한 책임을 져야 하며, 이는 통제되고 검증된 무균 조건에서 희석이 이루어지지 않는 한 일반적으로 2°C와 8°C 사이의 온도에서 24시간을 초과해서는 안 됩니다.
06.4 보관 시 특별한 주의사항
냉장고 (2 ° C-8 ° C)에 보관하십시오.
얼지 마십시오.
바이알을 빛으로부터 보호하기 위해 외부 상자에 보관하십시오.
의약품 희석 후 보관 조건은 섹션 6.3을 참조하십시오.
06.5 직접포장의 성질 및 포장내용
100mg의 베바시주맙을 함유하는 마개(부틸 고무)가 있는 바이알(유형 I 유리)에 4ml의 용액.
400mg의 베바시주맙을 함유하는 마개(부틸 고무)가 있는 바이알(유형 I 유리)에 16ml의 용액.
1 바이알 팩.
06.6 사용 및 취급 지침
Avastin은 준비된 최종 용액의 무균성을 보장하기 위해 무균 기술을 사용하여 의료 전문가가 준비해야 합니다.
필요량의 베바시주맙을 회수하여 염화나트륨 9mg/ml(0.9%) 주사용액으로 적정 투여량으로 희석한다. 최종 베바시주맙 용액의 농도는 1.4 mg/mL 내지 16.5 mg/mL 범위 내에서 유지되어야 한다. 대부분의 경우 필요한 양의 Avastin을 0.9% 염화나트륨 용액으로 희석하여 총 부피 100mL까지 주입할 수 있습니다.
비경구 투여용 의약품은 투여 전에 육안 검사를 거쳐 미립자의 존재 및 색 변화 징후를 배제해야 합니다.
Avastin과 폴리염화비닐 또는 폴리올레핀 주입 백 또는 세트 간에 비호환성이 관찰되지 않았습니다.
Avastin은 방부제가 포함되어 있지 않으므로 일회용입니다. 사용하지 않은 약과 이 약에서 파생된 폐기물은 현지 규정에 따라 처리해야 합니다.
07.0 마케팅 승인 보유자
로슈 등록 제한
6 팔콘 웨이
샤이어 파크
웰윈 가든 시티
AL7 1TW
영국
08.0 마케팅 승인 번호
EU / 1/04/300/001 - 100mg / 4ml 바이알
036680015
EU / 1/04/300/002 - 400 mg / 16 ml 바이알
036680027
09.0 최초 승인일 또는 승인 갱신일
최초 승인 날짜: 2005년 1월 12일
마지막 갱신 날짜: 2015년 1월 14일
10.0 텍스트 개정일
2015년 3월