EPO: 적혈구생성인자와 도핑

및 도핑 "베로나 대학교 자동차 과학 학부, 교수: C. Chiamulera, G. Fumagalli, R. Leone

셔터스톡

알려진 바와 같이 적혈구(RBC)는 조직으로 산소를 운반하며 사이클링, 크로스 컨트리 스키 등과 같은 지구력 스포츠에서 산소 요구량은 매우 높습니다.

따라서 얼마 동안 스포츠 경기력을 향상시키기 위해 적혈구 생산을 증가시키는 전략이 조사되었습니다.

가장 최근의 전략은 골수를 자극하여 적혈구(RBC)를 생성하는 에리트로포이에틴(EPO)의 역할을 기반으로 합니다.

재조합 인간 EPO(rHuEPO) 및 관련 물질(예: 다베포이에틴)이 도핑으로 사용됩니다.

EPO는 체내에서 상대적으로 수명이 짧은 반면 자극 효과는 최대 2주 지속됩니다.

d "산소
  • 1977년 Miyake, 인간 적혈구생성인자 정제에 성공
    1985년 Lin과 Jacobs는 에리트로포이에틴 유전자를 복제하고 재조합 인간 에리트로포이에틴을 생산할 수 있는 형질감염 세포주(CHO 세포)를 개발했습니다.
  • 1989년 EPO 수용체 복제
  • 2000 다베포에틴 합성
  • 적혈구 생성 및 저산소증

    적혈구 생성(새로운 적혈구 생성)은 매우 민감한 피드백 시스템에 의해 제어되며, 이 피드백 시스템에서는 신장 수준의 센서가 산소 공급의 변화를 감지합니다.

    메커니즘은 에리트로포이에틴 유전자의 발현을 증가시키는 이종이량체 전사 인자(저산소증 유도 인자, HIF-1)(HIF-1α 및 HIF-1β)의 존재를 기반으로 합니다.

    HIF-1α는 산소의 존재하에서 불안정하고 von Hippel-Lindau 단백질의 기여와 함께 prolyl-hydroxylase에 의해 빠르게 분해됩니다.

    저산소증 동안 프로필-하이드록실라아제가 비활성화되어 결과적으로 HIF-1α가 축적되어 적혈구 전구 세포의 빠른 확장을 자극하는 에리트로포이에틴의 발현을 활성화합니다.

    (그러나 처음 27개는 분비 중에 분할됩니다).

    그것은 주로 7번 염색체에 위치한 유전자의 통제하에 신장의 세뇨관 주위 세포에 의해 생성됩니다.
    분비 후, 조혈 조직(골수)에 있는 에리트로포이에틴은 적혈구 전구 세포의 표면에 위치한 수용체(EPO-R)에 결합하여 내재화됩니다.

    빈혈이나 저산소혈증이 있는 상태에서 EPO의 합성은 100배 이상 급격히 증가하고 결과적으로 세포자멸사(프로그램된 세포 사멸)의 억제를 통해 골수 전구 세포의 생존, 증식 및 성숙을 증가시킵니다.

    혈액 내 EPO의 정상 수치는 약 2-25mU/ml이지만 저산소증에 반응하여 100-1000배 증가할 수 있습니다.

    산소 센서 메커니즘은 적혈구 수 및/또는 조직으로의 산소 공급이 평형 상태로 돌아올 때 EPO 생성 중단으로 이어집니다.
    피드백 메커니즘은 적혈구의 적절한 생산을 보장하여 빈혈과 조직 저산소증을 예방하지만 혈액 점도가 지나치게 높아 심혈관 위험이 있는 적혈구 증가증을 유발할 정도로 높지는 않습니다.

    적혈구 증가증(진성 적혈구증가증 또는 원발성: 적혈구 및 과립구 및 혈소판 모두의 증가와 함께 EPO 독립적인 전구 세포 클론이 증식하는 골수증식성 장애)으로 이어지는 EPO의 과잉 생산은 고도에서 심장 또는 호흡기 질환으로 인해 발생할 수 있습니다. , 혈류 장애에서 EPO 생성 부위로, EPO 생성 종양에서.

    속발성 적혈구 증가증에서 EPO 수치는 일반적으로 높지만 회전율의 증가로 인해 정상일 수도 있습니다.

    선수들 사이에 존재하는 유전적 차이는 서로 다른 수행 능력을 기반으로 하는 요소가 될 수 있다고 알려져 있다.

    가능한 유전적 차이 중 일부는 일반적으로 적혈구 생성, 특히 적혈구 생성과 관련이 있을 수 있습니다.

    한 예로 1964년 인스부르크 올림픽에서 더블 금메달을 딴 핀란드의 크로스컨트리 스키 선수 Eero Mäntyranta의 이야기가 있습니다.

    그는 적혈구로 산소 운반 능력을 25-50%까지 증가시킨 Epo 유전자 돌연변이(수용체 수준에서 발현)를 가지고 태어났습니다.

    이 paraphysiological 조건은 유전자 조작을 통해 재현할 수 있습니다.

    EPO 수용체의 수는 적혈구 계통의 세포마다 다르며, CFU-E에서 최대가 발생하고 적혈구 세포의 분화 및 성숙이 진행됨에 따라 그 수가 감소합니다.EPO.

    EPO 수용체는 또한 근세포, 내피 세포, CNS, 난소 및 고환에서 확인되었습니다.

    따라서 EPO는 심장과 뇌 발달에 생리학적 역할을 하는 것으로 생각됩니다.

    EPO는 염증 및 허혈성 손상으로부터 심장 및 신경 조직을 보호합니다. 신경 및 심장 세포의 직접적인 자극을 통해 간접적으로 내피 전구 세포를 동원하여 혈관 신생을 촉진합니다.

    ) 그러나 분자의 화학적 및 물리적 거동에 반영되는 생리학적 EPO와 관련하여 예를 들어 전하에 차이가 있습니다.

    ergogenic 목적을 위해 rHuEPO는 철분 제제와 관련하여 3-4주 동안 2-3일마다 주사 가능한 투여와 함께 사용됩니다.사실, 적혈구생성인자가 자극된 조건에서 운동선수의 헤모글로빈 합성은 평소보다 훨씬 빠른 속도로 필요하게 되며, 적혈구 생성 효율을 유지하기 위해서는 충분한 철분 공급이 필요합니다. 반감기 i.v. 8.5시간.

    유지 단계에 도달하면 더 낮은 용량으로 섭취할 수 있으며 이는 도핑 관리에서 식별하기가 더 어렵습니다.

    다르베포이에틴

    EPO보다 안정하고 반감기(i.v. 25.3시간)가 더 길고 효능이 우수하며 내인성 인체 제품과 구조적 특성이 다르고 제거율이 낮아 쉽게 식별 가능
    에리트로포이에틴의 치료 용도(epoetin, Eprex®, Globuren®, Neorecormon®, darbepoetin: Aranesp®, Nespo®)

    • 만성 신부전의 빈혈
    • 지도부딘 빈혈(항 HIV)
    • "불응성" 빈혈
    • 항암화학요법 후 빈혈
    • EPO의 병리학적 결함
    • 골수종
    • 골수이형성 증후군.

    에리스로포이에틴에 대한 신속하고 지속적인 연구 개발:

    EPO의 활동을 모방한 제품
    EPO 수용체에 결합하여 활성화할 수 있는 작은 펩티드 또는 비-펩티드 화합물(Science 1996; 273: 458. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12156)

    예를 들어, 최근 시험관 내 실험에서 누에혈림프는 EPO 생산을 5배 증가시켜 EPO 생산 세포의 세포자멸사를 억제하는 것으로 나타났습니다(Biotechnol Bioeng 2005; 91: 793)

    (백분율로 표시되는 헤마토크릿), 헤모글로빈 수치, 망상적혈구 수
    사이클링에서 50% 이상의 헤마토크릿 측정값은 정지로 이어집니다.50% 이상의 값은 IOC에서 의심됩니다
    국제스키연맹(International Ski Federation)은 선수가 대회 전에 발견될 경우 건강을 보호하기 위해 참가할 수 없는 경우 남성의 경우 18.5g/dL, 여성의 경우 16.5g/dL의 헤모글로빈 제한을 부과했습니다.
    헤마토크릿과 헤모글로빈 값은 운동선수마다 그리고 동일한 운동에 대한 반응으로 다를 수 있음을 강조해야 합니다. 이상적인 것은 시간이 지남에 따라 각 운동선수의 혈액학적 프로필을 갖는 것입니다.

    EPO의 사용을 확인하기 위한 조사는 다양한 스포츠와 분명히 올림픽으로 확장되었습니다.
    Marco Pantani는 52%의 헤마토크리트 값으로 이탈리아 투어에서 실격되었습니다.
    2003년에 케냐의 중거리 주자 Bernard Lagat(1500m에서 역대 두 번째로 좋은 기록)는 파리에서 열린 세계 육상 선수권 대회(그는 참가할 수 없었음) 이전에 EPO 섭취에 대해 양성(소변에서 rHuEPO에 대한 연구) 테스트를 거쳤습니다. 그러나 분석은 그를 맑게 했다. 이 사례는 보다 신뢰할 수 있는 테스트를 찾아야 할 필요성을 보여주었습니다.

    프랑스 Chatenay-Malabry 연구소에서 개발된 소변 샘플에서 외인성 EPO와 내인성 EPO를 구별하기 위한 새로운 직접 등전계 방법이 최근에 개발되었습니다(좋은 결과를 얻었음)(Nature 2000; 405:635; Anal Biochem 2002; 311: 119; Clin Chem 2003, 49: 901). 섭취 3일 후에도 외인성 EPO 식별 가능

    (발생률 1-30%). 메커니즘은 완전히 이해되지 않았습니다. "EPO는" 혈관 수축 작용을 하고 만성 노출은 산화질소의 혈관 확장 작용에 대한 저항성을 유발합니다. 마지막으로, EPO는 혈관 리모델링 및 비대에 기여할 수 있는 혈관의 평활근 세포 성장을 촉진합니다. 고혈압의 유지 [Am J Kidney Dis 1999; 33: 821-8]).

    뼈 통증(심하지 않은 일시적, 높은 발병률 = 40%).

    경련(혈액 점도의 급격한 증가 및 저산소성 혈관 확장 손실로 인한 혈관 저항 증가로 인한).

    두통.

    혈전색전증(PE, MI, 뇌졸중)은 모두 혈액 과점성과 관련이 있습니다.

    내인성 EPO 생산 감소로 인한 치료 후 빈혈.

    순수한 적혈구 무형성증(항-EPO 항체 형성?).

    골수증식성 장애(동물 연구, 장기 치료?).

    도핑으로서 에리스로포이에틴으로 인한 손상

    위에 나열된 에리트로포이에틴의 이상반응에 대한 데이터는 거의 전적으로 기저 질환이 있는 환자의 치료 치료에서 파생됩니다.

    건강한 운동선수에게 도핑으로 사용되는 에리스로포이에틴의 유해성에 대한 연구는 없습니다.

    6주 동안 EPO를 투여받은 운동선수에 대한 연구에서 최대치 이하의 운동에 대한 반응으로 수축기 혈압이 유의하게 증가하는 것으로 나타났습니다.

    1987년과 1990년 사이에 벨기에와 네덜란드 자전거 이용자의 사망자 수는 EPO 사용과 관련이 있습니다(갬브렐과 롬바르도. 약물 및 도핑: 혈액 도핑 및 재조합 인간 에리트로포이에틴. In: 멜리온, M.B. (ed.): 스포츠 의학의 비밀. 필라델피아: Hanley & Belfus, 1994, pp. 130-3)

    환자에게서 나타나는 이상반응이 발병률은 낮지만 건강한 운동선수에게도 발생할 수 있다고 생각하는 것은 잘못된 것이 아닙니다.

    태그:  식물 요법 내분비학 배구